Sikkerhed, effekt og farmakokinetik mellem Capecitabin og Exisulind hos patienter med metastaserende brystkræft

Begrundelse for denne undersøgelse:

Capecitabine er godkendt af Food and Drug Administration (FDA) som 2. eller 3. linje kemoterapi til patienter med metastatisk brystkræft, som tidligere har svigtet både antracyklin- og taxan-kemoterapi. Capecitabin producerer objektiv tumorrespons på omkring 20 % med en median responsvarighed på 32 uger hos disse patienter (1). Disse resultater indikerer, at der er behov for forbedringer i behandlingen af ​​antracyklin- og taxan-resistent brystkræft. Exisulind (sulindac sulfon, FGN-1, APTOSYNTM) er en sulfonmetabolit af sulindac, et meget anvendt ikke-steroidt antiinflammatorisk (NSAID) lægemiddel. Sulindac sulfon mangler hæmmende aktivitet på de to isoformer af cyclooxygenase, COX 1 og COX 2, og er blottet for gastrointestinal og renal toksicitet, der er forbundet med NSAID'er. Exisulind stimulerer selektivt programmeret celledød i en række neoplastiske celler, herunder colon-, prostata- og brystepitelceller uden at påvirke normale celler (2,3). Exisulind hæmmer væksten af ​​brystkræftcellelinjer in vitro og hæmmer også kemisk induceret brystkræft hos rotter (4,5). Lægemidlet er også synergistisk med en forskelligartet gruppe af cytotoksiske forbindelser, herunder cisplatin, taxaner og retinoider (6). Exisulind udøver sine virkninger ved at hæmme en ny phosphodiesterase, der tilhører PDE5-familien, som specifikt nedbryder cGMP (7). Hæmning af dette enzym resulterer i en stigning i intracellulære cGMP-niveauer og fører til apoptose gennem endnu ukendt mekanisme. Exisulind hæmmer også transkriptionsfaktor NF-kB (8). NF-kB-vejen aktiveres af cellulær stress, herunder eksponering for inflammatoriske cytokiner, cytotoksiske midler og oxidativt stress (9). Det antages, at aktivering af NF-kB beskytter mod celledød, derfor kan inhibering af denne transkriptionsfaktor bidrage til den proapoptotiske, kemoterapiforstærkende effekt af exisulind.

Exisulind fremmer selektivt apoptose i neoplastiske celler, hvorimod kemoterapeutiske lægemidler inducerer programmeret celledød på en ikke-selektiv måde. Vi antager, at kombination af de 2 lægemidler vil øge responsraterne ved selektivt at øge den cytotoksiske aktivitet af kemoterapi. Ydermere kan kontinuerlig vedligeholdelsesbehandling, mellem kemoterapidoser, med et minimalt toksisk lægemiddel, der selektivt inducerer apoptose af cancerceller, forbedre responsvarigheden og i sidste ende kan udmønte sig i forbedret overlevelse og bedre livskvalitet. Hvert lægemiddel alene har en fastlagt maksimal tolereret dosis hos mennesker. Kombinationen af ​​exisulind og capecitabin er dog ikke blevet testet. Denne fase I-II undersøgelse er foreslået for at teste sikkerheden og effektiviteten af ​​denne kombination hos patienter med metastatisk brystkræft.