Kemopræventionsforsøg i familiær adenomatøs polypose (FAP) coli ved hjælp af EPA

Det har vist sig, at folk, der indtager en stor mængde fedtet fisk, har en tendens til at have en lavere risiko for at udvikle tyktarmskræft. Dette menes at skyldes de omega-3-fedtsyrer, der findes i fed fisk, hvoraf en er EPA. Effekten af ​​at tage en 99% ren form for EPA (2g pr. dag) sammenlignet med placebokapsler på antallet og størrelsen af ​​polypper i endetarmen over en seks måneders periode vil blive undersøgt.

FAP er en arvelig modtagelighed for diffuse kolorektale adenomer og kolorektalt karcinom, der forekommer i tæt på 100 % af ikke-reseceret tyktarm. Det er forårsaget af en kimlinjemutation i Adenomatous Polyposis Coli (APC) genet placeret i den lange arm af kromosom 5. For at forhindre kræftudvikling anbefales det, at patienter med FAP gennemgår kolektomi med ileo-anal eller ileo-rektal anastomose (eller kolektomi og end-ileostomi) på et socialt passende tidspunkt før polypprogression til malignitet og før 25 års alderen. Patienter med den svækkede FAP-fænotype, ofte forbundet med mutationer ved 5'-terminalen (exon 4 og proksimalt), har færre polypper og kan ofte forsinke kolektomi. Patienter med en ileo-rektal anastomose er stadig modtagelige for polypdannelse i den resterende endetarmsstump og kræver 6 månedlige kontroller med et fleksibelt sigmoidoskop med fjernelse af eventuelle polypper, der udvikles. Derfor vil et effektivt kemoforebyggende middel med en gunstig bivirkningsprofil være til gavn for FAP-patienter med ileo-rektal anastomose (IRA) og recidiverende rektale polypper foruden unge voksne, der foretrækker at udsætte kolektomi. Hvis et sådant middel skulle være effektivt hos FAP-patienter til forebyggelse af colonpolypper, kan det også være til gavn for den større population af patienter med sporadiske kolorektale adenomatøse polypper, som også er i risiko for kolorektal cancer.

Colorektale polypper menes, i det mindste delvist, at opstå som følge af en ubalance i niveauerne af celleproliferation og apoptose (naturlig celledød) i tyktarmens slimhinde. Det er blevet foreslået, at omega-3 flerumættede fedtsyrer (PUFA'er) i fiskeolie kan manipulere de høje niveauer af tyktarms-slimhindecelleproliferationshastigheder forbundet med colonadenomer.

Begrundelsen for dette forsøg er baseret på den stigende evidens, der forbinder inflammatoriske processer og udviklingen af ​​en række kræftformer, herunder tarmkræft. Dette har fokuseret opmærksomheden på inflammatoriske mediatorers rolle i udviklingen af ​​cancer. Især familien af ​​eicosanoider (herunder 2-serie prostaglandiner, 4-serie leukotriener og thromboxaner), der produceres ved omdannelse af omega-6 PUFA, arachidonsyre, via cyclo-oxygenase-2 (COX-2), menes at bidrage til de fysiologiske processer ved inflammation og udvikling af tumorer. Prostaglandin E2, et produkt af omdannelsen af ​​arachidonsyre via COX-2-vejen, er blevet impliceret i tumorgenese gennem:

1. fremme af angiogenese
2. anti-apoptotiske egenskaber
3. øget ekspression af matrixmetalloproteinaser og dermed en tumorcelles evne til at undergå metastase
4. ændring af cytokinekspressionsprofilen af ​​celler.

Klassen af ​​syntetiseret eicosanoid vil afhænge af PUFA-substratet. Mens arachidonsyre omdannes til 2-serie prostaglandiner og 4-serie leukotriener, omdannes EPA til 3-serie prostaglandiner og 5-serie leukotriener. Samlet set er sidstnævnte eicosanoider mindre potente som inflammatoriske mediatorer end dem, der er afledt af arachidonsyre.

Øget dagligt indtag af EPA, omega-3 PUFA-analogen af ​​arachidonsyre, ændrer balancen mellem celleindholdet af disse fedtsyrer. Dette resulterer i reduceret produktion af de mere aktive inflammatoriske/tumorogene produkter fra arachidonsyremetabolismen. Dette understøttes af resultaterne af nyligt arbejde på St George's Hospital Medical School, London. Hos patienter med en historie med tyktarmsadenomer frembragte daglig dosering med en meget oprenset, fri-fedtsyreform af EPA en signifikant reduktion i celleproliferation og stigning i apoptose i tyktarmsslimhinden. Dette præparat af EPA har det proprietære navn "Alfa" og omtales her som EPA.

Denne foreslåede undersøgelse vil være baseret på den randomiserede, placebokontrollerede National Cancer Institute-sponsorerede undersøgelse, hvor tre grupper af FAP-patienter blev tildelt en af ​​to doser celecoxib (en COX-2-hæmmer) eller placebo. Resultaterne viste en reduktion i polypbyrden hos gruppen, der tog den højere dosis (400 mg to gange dagligt (bd)). Der er dog beviser, der tyder på, at COX-2-hæmmere har et betydeligt potentiale for bivirkninger. Ved at vedtage et lignende design vil EPA blive erstattet af celecoxib i dette randomiserede, placebokontrollerede forsøg, der sammenligner 2g EPA med placebo, med reduktion af polypbyrden som det primære mål.