TKI258 i kastratresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk påvist adenocarcinom i prostata med evidens for skeletmetastaser på knoglescanning og/eller CT-scanning.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus </= 2. (Karnofsky Performance Status >/= 50 %)
3. Serum testosteron niveauer </= 50ng/ml
4. Igangværende gonadal androgen deprivationsterapi med luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analoger eller orkiektomi. Patienter, som ikke har fået foretaget en orkiektomi, skal fastholdes på standarddosering af LHRH-analogbehandling med passende hyppighed i hele undersøgelsens varighed.
5. Progression af sygdom på trods af androgenablation (enten dokumenteret knogle- eller bløddelsmetastatisk sygdomsprogression eller ved PSA-kriterieprogression). a)Definition af progressiv sygdom ved PSA-bevis: et PSA-niveau på mindst 5 ng/ml, som er steget ved mindst 2 på hinanden følgende lejligheder med mindst 2 ugers mellemrum. Deltageren skal have en baseline-test og en test for at vise, at PSA er steget.
6. Seponer diethylstilbestrol (DES) i >/= 4 uger og antiandrogener >/= 6 uger før undersøgelseslægemidlet.
7. Afbryd alle steroider, der er ordineret til specifik behandling af prostatacancer (f.eks. som en sekundær hormonmanipulation eller til ledningskompression) >/= 4 uger før undersøgelseslægemidlet. Steroider, der er kronisk ordineret til en ikke-kræftrelateret sygdom (f. astma eller KOL), der er velkontrolleret med medicinsk behandling, er tilladt til en ækvivalent af < 10 mg Prednison dagligt.
8. Antiandrogenabstinenser: Patienter, der får et antiandrogen som en del af primær androgenablation, skal demonstrere sygdomsprogression efter seponering af antiandrogen. Sygdomsprogression efter antiandrogenabstinenser er defineret som 2 på hinanden følgende stigende PSA-værdier, opnået med mindst 2 ugers mellemrum, eller dokumenteret progression af knogle eller blødt væv.
9. For patienter, der får flutamid, skal mindst én af PSA-værdierne opnås 4 uger eller mere efter seponering af flutamid.
10. For patienter, der får bicalutamid eller nilutamid, skal mindst en af ​​PSA-værdierne opnås 6 uger eller mere efter seponering af antiandrogen
11. Laboratoriekrav: 1) Tilstrækkelig binyrefunktion (fravær af symptomer eller elektrolyt-ubalancer, der indikerer binyrebarkinsufficiens); 2) Antal hvide blodlegemer (WBC) >/= 3.000/mikrol; 3) Absolut neutrofiltal (ANC) >/= 1.500/mikrol; 4) Hæmoglobin >/= 8,0 g/dL uafhængig af transfusion; 5) Blodpladetal >/= 75.000/mikroL; 6) Serumalbumin >/= 3,0 g/dL; 7) Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller en beregnet kreatininclearance > 60 mL/min (som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden) 8) Serumkalium >/= 3,5 mmol/L
12. Ingen tegn på kronisk eller akut DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) eller blødningstendens og ingen angina i hvile.
13. Patienten skal være villig og i stand til at overholde protokolkrav. Alle patienter skal underskrive et informeret samtykke, der angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse. Patienter skal også have underskrevet en tilladelse til frigivelse af deres beskyttede helbredsoplysninger.

Ekskluderingskriterier:

1. Histologiske varianter andre end adenokarcinom i den primære tumor
2. Unormale leverfunktioner bestående af en eller flere af følgende: a) Serumbilirubin >/= 1,5 * øvre normalgrænse (ULN) b) ASAT og ALAT > 2,5 * ULN
3. Terapi med anden hormonbehandling, inklusive enhver dosis af Ketoconazol, finasterid (Proscar), dutasterid (Avodart), ethvert urteprodukt, der vides at reducere PSA-niveauer (f.eks. Saw Palmetto og PC-SPES) inden for 4 uger efter undersøgelseslægemidlet.
4. Krav til kortikosteroider større end hvad der svarer til 7,5 mg prednison dagligt.
5. Behandling med samarium eller strontium inden for 8 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. Aktiv infektion eller samtidig sygdom, der ikke kontrolleres med medicinsk behandling.
7. Tidligere strålebehandling afsluttet < 4 uger eller en enkelt fraktion af palliativ strålebehandling inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Enhver aktuelt aktiv anden malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft. Patienter anses ikke for at have en aktuelt aktiv malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og af deres læge anses for at have mindst 30 % risiko for tilbagefald i løbet af de næste 3 måneder.
9. Aktive psykiatriske sygdomme/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af protokolkrav.
10. Aktiv eller ukontrolleret autoimmun sygdom, der kan kræve kortikosteroidbehandling under undersøgelsen
11. Alvorligt kompromitteret immunologisk tilstand, herunder at være positiv for human immundefektvirus (HIV)
12. Akut eller kronisk hepatitis B eller C
13. Kemoterapi og andre forsøgsbehandlinger (målrettet eller immunterapi) vil kræve en 4-ugers udvaskningsperiode før behandlingsstart
14. Påbegyndelse af bisphosphonatbehandling inden for 4 uger før første dosis af forsøgslægemidlet. Patienter på stabile doser af bisfosfonater, der viser efterfølgende tumorprogression, kan fortsætte med denne medicin; dog må patienter ikke påbegynde bisfosfonatbehandling under undersøgelsen.
15. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en eller flere af følgende: a.) Anamnese eller tilstedeværelse af alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller tilstedeværelse af atrieflimren; b.) Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 slag pr. minut); c.) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) vurderet ved 2-D ekkokardiogram (ECHO) < 50 % eller nedre normalgrænse (alt efter hvad der er højere) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) < 45 % eller nedre normalgrænse (alt efter hvad er højere);
16. (# 13 Conti'd) Enhver af følgende inden for 6 måneder før studiestart: myokardieinfarkt (MI), svær/ustabil angina, koronararterie-bypassgraft (CABG), kongestiv hjertesvigt (CHF), cerebrovaskulær ulykke (CVA) , forbigående iskæmisk angreb (TIA), lungeemboli (PE); e.) Ukontrolleret hypertension defineret ved en SBP>150 og/eller en DBP>100 mm Hg med eller uden antihypertensiv medicin; f.) Tidligere pericarditis; klinisk signifikant pleural effusion i de foregående 12 måneder eller nuværende ascites, der kræver 2 eller flere indgreb om måneden.
17. Anamnese med hypofyse- eller binyredysfunktion
18. Anamnese med gastrointestinale lidelser (medicinske lidelser eller omfattende operationer), som kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
19. Forudgående terapi med TKI258
20. Enhver akut toksicitet på grund af tidligere kemoterapi og/eller strålebehandling, som ikke er løst til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (version 3.0) grad på </= 1. Kemoterapi-induceret alopeci og grad 2 neuropati er tilladt .
21. Tilstand eller situation, som efter investigators mening kan sætte patienten i væsentlig risiko, kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen væsentligt.
22. Mænd, hvis partner er en kvinde i den fødedygtige alder, (dvs. biologisk i stand til at blive gravid), og som ikke anvender to former for højeffektiv prævention. Meget effektiv prævention (f.eks. mandligt kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin anordning) skal bruges af begge køn under undersøgelsen og skal fortsættes i 8 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan blive påvirket af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (f.