RAD001 (Everolimus) og Pasireotid (SOM230) LAR hos patienter med avanceret uveal melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk uveal melanom.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som > eller = til 20 mm med konventionelle teknikker eller som > eller = til 10 mm med spiral-CT scanning.
• Patienter kan have haft et hvilket som helst antal tidligere behandlinger, men kan ikke tidligere være blevet behandlet med en somatostatinanalog eller en mTOR-hæmmer. Der skal være gået mindst 3 uger siden sidste dosis af systemisk behandling. Der skal være gået mindst 6 uger, hvis det sidste regime omfattede BCNU eller mitomycin C. Der skal være forløbet mindst 3 måneder, hvis det sidste regime omfattede et anti-CTLA4-antistof. Hvis det sidste regime omfattede et anti-CTLA4-antistof, skal radiografisk sygdomsprogression siden denne behandling dokumenteres.
• Alder > eller = til 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​RAD001 og SOM230 til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg, hvis det er relevant.
• Forventet levetid på mere end 3 måneder.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1.
• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• leukocytter > eller = til 3.000/mcL
• absolut neutrofiltal > eller = til 1.500/mcL
• blodplader > eller = til 100.000/mcL
• hæmoglobin > eller = til 9,0 g/dL, der ikke kræver transfusion inden for de seneste 2 uger
• total bilirubin < 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin ≤ 1,5 X institutionel øvre grænse for normal normal eller kreatininclearance mindre end 60 ml/min.
• Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OG fastende triglycerider ≤ 2,5 x ULN. BEMÆRK: Hvis en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin.
• INR ≤1,5. (Antikoagulering er tilladt, hvis mål-INR ≤ 1,5 på en stabil dosis warfarin eller på en stabil dosis af LMW-heparin i >2 uger på tidspunktet for studiestart).
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter administrationen af ​​den første undersøgelsesbehandling. Kvinder må ikke ammende. Både mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal informeres om vigtigheden af ​​at bruge effektive præventionsforanstaltninger i løbet af undersøgelsen. Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Bevis på sygdomsprogression, som bestemt af investigator.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser. Behandlede hjernemetastaser skal have været stabile i mindst 2 måneder.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RAD001 eller SOM230.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller blødning, alvorligt svækket lungefunktion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi RAD001 og SOM230 er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn, bør amning afbrydes.
• Patienter med tilstedeværelse af aktiv eller mistænkt akut eller kronisk ukontrolleret infektion eller med en historie med immunkompromittering, inklusive et positivt HIV-testresultat (ELISA og Western blot). Sikkerheden af ​​et potentielt immunsuppressivt lægemiddel som everolimus er ikke bevist hos patienter med HIV. HBV DNA og HCV RNA PCR test er påkrævet ved screening for alle patienter med en positiv sygehistorie baseret på risikofaktorer og/eller bekræftelse af tidligere HBV/HCV infektion (se afsnit 8.0 og hepatitis B/C risikofaktor screening formular.
• Baseline QTc > 450 ms.
• Patienter med risikofaktorer for torsades de pointes, herunder ukorrigeret hypokaliæmi, ukorrigeret hypomagnesiæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom, klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi, højgradig AV-blok, autonom neuropati (herunder den forårsaget af diabetes eller Parkinsons sygdom, ukontrolleret hypothyroidisme, skrumpelever eller brug af samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
• Patienter med en historie med synkope, familiehistorie med idiopatisk pludselig død, en historie med vedvarende eller klinisk signifikante hjertearytmier, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina pectoris, vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, fremskreden hjerteblok eller en anamnese med akut myokardieinfarkt inden for de seks måneder forud for indskrivningen.
• Ingen samtidig anti-cancer kemoterapi eller andre systemiske lægemidler. Palliativ strålebehandling vil være tilladt, så længe patienten opfylder alle andre berettigelseskriterier.
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske mave-tarmsygdomme (f. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption.
• Kronisk behandling med systemiske steroider eller et andet immunsuppressivt middel.
• Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner i undersøgelsesperioden eller inden for 1 uge efter påbegyndelse af undersøgelsen. Tæt kontakt med dem, der har modtaget svækkede levende vacciner, bør undgås under behandling med RAD001. Eksempler på levende vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.
• Patienter med tidligere eller samtidig malignitet med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller anden tilstrækkeligt behandlet in situ-kræft, eller enhver anden cancer, som patienten har været sygdomsfri i fem år.
• Patienter med en fastende plasmaglukose > 1,5 ULN. Bemærk: Efter den principielle efterforskers skøn kan ikke-kvalificerede patienter screenes igen, efter at passende medicinsk behandling er iværksat.
• Patienter med symptomatisk kolelithiasis.
• Patienter, der tidligere har haft alkohol- eller stofmisbrug i 6-månedersperioden forud for behandling med pasireotid eller RAD001.
• Anamnese med leversygdom, såsom cirrose eller kronisk aktiv hepatitis B og C.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HbsAg).
• Tilstedeværelse af hepatitis C-antistoftest (anti-HCV).
• Historie om eller aktuelt alkoholmisbrug/misbrug inden for de seneste 12 måneder.
• Kendt galdeblære eller galdevejssygdom, akut eller kronisk pancreatitis.