Sikkerhedsforsøg med levende svækket influenza (H7N3) vaccine

Dette er et fase I, dobbeltblindt, individuelt randomiseret (3:1, vaccine:placebo), kontrolleret forsøg med to grupper, LAIV H7N3 og matchet placebo. Raske mandlige og kvindelige voksne i alderen 18 til 49 år vil blive inviteret til at deltage. Af gennemførlighedsgrunde og for at et uafhængigt sikkerhedsovervågningsudvalg (SMC) til at begynde med kan gennemgå sikkerhedsdata i en lille gruppe af forsøgspersoner, vil den samlede kohorte på 40 forsøgspersoner blive indskrevet i to underkohorter: en kohorte på 12 forsøgspersoner, randomiseret kl. 3:1 (9 vacciner og 3 placebo), efterfulgt to uger senere af en anden kohorte på 28 forsøgspersoner randomiseret til 3:1 (21 vacciner og 7 placebo). Efter at alle 12 frivillige i den første sub-kohorte er blevet observeret i den første isolationsperiode (dag 1 til dag 7), vil en midlertidig sikkerhedsgennemgang blive udført af SMC. SMC vil gennemgå alle uønskede hændelser (AE'er), herunder kliniske laboratorieevalueringer (før- og post-vaccination) og udskillelse af data, for alle forsøgspersoner og vil rådgive, om de frivillige i den første sub-kohorte kan modtage dosis to af undersøgelsesvaccine eller placebo, og hvis de yderligere 28 frivillige fra den anden sub-kohorte kan tilmeldes undersøgelsen. Hvad angår den første underkohorte, vil SMC også gennemgå alle sikkerhedsdata for den anden underkohorte og for hele forsøgets deltagerpopulation. For hver underkohorte er procedurerne og tidslinjerne her opsummeret.

På dagen for den første screening, ca. 7 dage (mellem 4 og 14 dage) før administration af dosis en af ​​undersøgelsesvaccinen eller placebo, vil forsøgspersoner blive screenet for egnethed gennem medicinsk historie gennemgang, fysisk undersøgelse, test for serologiske beviser for kronisk viral infektion [humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), med korrekt rådgivning før og efter test], rutinemæssige biokemiske og hæmatologiske blodprøver og urinanalyse med målepind.

Emnets screening for berettigelse fortsætter og afsluttes på den anden screeningdag (S2). Denne anden screeningdag finder sted samme dag som planlagt indlæggelse i isolationsenheden og administration af undersøgelsesvaccine eller placebo (dag 0). Kvinder vil gennemgå graviditetstest ved hjælp af urinprøver. Alle forsøgspersoner vil gennemgå en øre, næse og hals (ØNH) undersøgelse. Fuldt kvalificerede forsøgspersoner vil blive optaget på isolationsenheden. På det tidspunkt vil næsepodning, næsevæge og blodprøver blive indsamlet til virologisk og immunologisk testning før administration af undersøgelsesvaccine eller placebo. Blod- og urinprøver vil igen blive indsamlet til rutinemæssige biokemiske og hæmatologiske blodprøver og urinanalyse med målepind; disse resultater vil tjene til at definere baseline-status for forsøgspersonen før modtagelse af undersøgelsesvaccine eller placebo, men vil ikke blive brugt til screeningsformål. Forsøgspersoner vil være uvidende om, hvilken tildeling, LAIV H7N3 eller matchet placebo, der er modtaget; studievaccine og placebo vil blive maskeret. Forsøgspersoner vil blive nøje overvåget for bivirkninger, mens de er i isolationsenheden.

Alle forsøgspersoner forbliver i isolationsenheden i mindst 7 dage efter modtagelse af undersøgelsesvaccine eller placebo. Næsepodninger vil blive indsamlet dagligt, mens forsøgspersoner er i isolation for at teste for tilstedeværelsen af ​​influenzavirus, der udskilles i næsepassagen. Ethvert forsøgsperson, der udviser conjunctivitis, vil også få en conjunctival podning indsamlet på dagen for tegnets fremkomst. Enhver forsøgsperson, der udviser influenza A-virusudskillelse, som bestemt ved real-time revers transkriptase polymerase kædereaktion (RT-PCR) positivitet på en næsepodningsprøve, i de 2 dage forud for hver planlagte udskrivningsdag efter hver dosis (dage 6 eller 7 eller Dag 34 eller 35) vil blive holdt i isolationen, indtil PCR-diagnoseresultater bekræfter, at der ikke er influenzavirus til stede i en testet klinisk prøve i mindst to på hinanden følgende dage. Ethvert forsøgsperson, der stadig udviser tegn på udskillelse af influenzavirus i en næsepodning på dag 6 eller 7 eller dag 34 eller 35 efter indgivelse med hver dosis, kan sættes på influenza antiviral (oseltamivir) behandling med standarddosis til behandling på 75 milligram (mg) ) to gange om dagen i et kursus på 5 dage.

Efter udskrivelse fra isolationsenheden vil forsøgspersonerne udfylde dagbogskort for AE og brug af samtidig medicin. Forsøgspersonerne vender tilbage til isolationsenheden fire uger (dag 28) efter administration af dosis 1 af undersøgelsesvaccinen eller placebo. På det tidspunkt vil lignende procedurer blive brugt til indlæggelse på isolationsenheden, for modtagelse af dosis to af undersøgelsesvaccine eller placebo og til isolering og opfølgning, med den yderligere procedure for gennemgang af midlertidige historier (og dagbogskort) siden første gang udledning efter dosis et.

Efter anden udskrivning fra isolationsenheden vil forsøgspersonerne igen udfylde dagbogskort for AE og brug af samtidig medicin. Forsøgspersonerne vil derefter vende tilbage til undersøgelsescentret fire uger (dag 56) efter administration af dosis to af undersøgelsesvaccine eller placebo til deres sidste undersøgelsesbesøg. Midlertidige historier (og dagbogskort) vil igen blive gennemgået, og endelige blod- og næsevægeprøver vil blive indsamlet. Kvinder vil også gennemgå en sidste graviditetsskærm. Forsøgspersoner vil afslutte undersøgelsen på dette tidspunkt.

For vurdering af sikkerhed vil forsøgspersoner blive observeret i to timer efter hver administration af undersøgelsesvaccine eller placebo. To gange dagligt (tidlig morgen og sen eftermiddag) vil undersøgelse også blive brugt til at vurdere reaktioner i 7 dage efter hver administration af undersøgelsesvaccine eller placebo. ØNH-undersøgelse vil også finde sted én gang om dagen på dag 7, 28, 35 og 56. Forsøgspersoner vil udfylde dagbogskort for uopfordrede AE'er fra dagen for hver udskrivelse indtil tilbagevenden til isolationsenheden for dosis to (på dag 28) eller indtil tilbagevenden til undersøgelsescentret for det sidste studiebesøg fire uger efter dosis to (på dag 56) ). For at vurdere sikkerheden vil der også blive udtaget blod- og urinprøver på dag 7, 28 (før indgivelse af dosis 2 af undersøgelsesvaccine eller placebo), 35 og 56, til testning ved rutinemæssige biokemiske og hæmatologiske blodprøver og ved urinanalyse med målepind.

Til evaluering af slimhindeimmunoglobulin A (IgA)-antistof vil næsevægeprøver blive indsamlet på dag 0 (før administration af dosis 1 af undersøgelsesvaccine eller placebo), på dag 28 (før indgivelse af dosis 2 af undersøgelsesvaccine eller placebo) ) og på dag 56. Til evaluering af serumantistoffer (ved hæmagglutinationshæmning [HAI], mikroneutralisering og IgA og immunoglobulin G [IgG] EIA), vil serumprøver blive indsamlet på dag 0 (før administration af dosis 1 af undersøgelsesvaccine eller placebo), på dag 28 (før administration af dosis to af undersøgelsesvaccine eller placebo) og på dag 56. For at studere virusinfektivitet (ved isolering i kyllingeembryoner) og stabilitet (ved molekylær sekventering af ethvert isoleret virus), vil der blive taget næsepodningsprøver på dag 1, 2, 3, 5, 7, 29 og 31. For at vurdere priming og stimulering af cytotoksiske T-lymfocytter og andre cytokinindikatorer, vil fuldblod til isolering af perifere mononukleære blodceller (PBMC'er) blive indsamlet på dag 0 (før administration af dosis 1 af undersøgelsesvaccine eller placebo), på dag 28 ( før administration af dosis to af undersøgelsesvaccine eller placebo) og på dag 56.