Fase I og på hinanden følgende fase II, to-armet, randomiseret multicenterforsøg i patienter med avanceret melanom

Inklusionskriterier:

• Mindst 18 år
• Skal være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
• Skal histologisk diagnosticeres med metastatisk melanom og LDH-niveau > 0,8 ULN
• Målbare læsioner
• Forsøgspersoner skal modtage undersøgelsesmedicin som førstelinjebehandling. Forudgående adjuverende terapier er tilladt.
• BRAF V600 mutationsanalyse
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion: neutrofiler ≥ 2x109/l, hæmoglobin ≥10 g/dl, blodplader ≥ 100x109/l
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2 (se postteksttillæg 3).

• Nødvendige laboratorieresultater:

  1. Leverfunktion: Total bilirubin < 1,5 gange øvre grænse for lokal institution (ULN), SGPT, SGOT ≤ 2,5 gange øvre grænse for lokal institution
  2. Nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 ULN
  3. PT-INR/PT
• Normal hjertefunktion
• Patienter med tidligere trombemboli med tilstrækkelig antikoagulering
• Forventet levetid mindst 3 måneder
• Skriftligt informeret samtykke fra patienten forud for screeningsprocedurer
• Patienten skal være tilgængelig for behandling og opfølgning
• Tilstrækkelig prævention til kvinder, der er i stand til at føde børn, og mænd med en partner, der er i stand til at føde børn (kombinerede orale præventionsmidler, hormonfrigivende intrauterin præventionsanordning, hormonelle præventionsimplantater, hormonelle præventionsmidler til injektion, kirurgisk sterilisering)
• Enhver tidligere operation skal have fundet sted mere end 4 uger før inklusion
• Tidligere strålebehandling skal have involveret mindre end 25 % af knoglemarven og skal være afsluttet mere end 4 uger før inklusion.
• For patienter med kontrolleret diabetes mellitus skal glukoseniveauer overvåges kontinuerligt, og den behandlende diabetolog skal informeres om patientens deltagelse i undersøgelsen.
• Patienter med vildtype BRAF

Ekskluderingskriterier:

• Dokumenterede hjernemetastaser, medmindre patienten har gennemført vellykket lokal terapi for metastaser i centralnervesystemet og har været ude af kortikosteroider i mindst 4 uger før indskrivning.
• Patienter, der har behov for vitamin K-antagonister bortset fra lav dosis
• Patienter med blærekræft eller blærekræft i deres sygehistorie, patienter med risikofaktorer for blærekræft (såsom eksponering for aromatiske aminer eller tunge tobaksrygere) eller makrohæmaturi af ukendt oprindelse
• Tidligere historie med slagtilfælde
• Kendt overfølsomhed over for undersøgelsesmedicin eller over for et eller flere af hjælpestofferne
• Aktiv infektion > grad 2 NCI-CTC version 4.0
• Kendt diagnose af HIV-, hepatitis B- eller hepatitis C-infektion.
• Alvorlig, ustabil eller ukontrolleret medicinsk sygdom, som ville forvirre diagnoser eller evalueringer, der kræves af protokollen, herunder hjerteinsufficiens (NYHA I-IV) ukontrolleret diabetes, herunder diabetisk ketoacidose, kronisk lever- eller nyresygdom, aktiv ukontrolleret infektion og kronisk inflammatorisk tarmsygdom, autoimmun sygdomme, perifer arteriel sygdom, verificeret koronar hjertesygdom, cerebrovaskulær sygdom, akut mavesår eller akut gastrointestinal blødning.
• Forudgående strålebehandling > 25 % af knoglemarven
• Regelmæssige blodtransfusioner
• Behandling med andre eksperimentelle stoffer inden for 30 dage før studiestart
• Forudgående immunterapi med ipilimumab, vaccination, B-raf-hæmmer
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage før studiestart eller under forsøget
• Uvillig eller ude af stand til at overholde protokollen
• Gravide eller ammende patienter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest udført 7 dage før behandlingsstart.
• Patienter med anfaldslidelser, der kræver medicin (såsom steroider eller antiepileptika)
• Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese
• Patienter i nyredialyse
• Større operation inden for 4 uger før studiestart eller ufuldstændig sårheling
• Stof- eller alkoholmisbrug
• Psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
• Kendt (på tidspunktet for indtræden) gastrointestinale lidelser, herunder malabsorbtion eller aktivt mavesår, til stede i en sådan grad, at det kan forstyrre oralt indtag og absorption af undersøgelsesmedicin
• Patienter i dialyse eller kreatininclearance
• Patienter med medicinsk ukontrolleret hypertension (RR kontinuerligt > 140/90 mm Hg)
• Enhver tidligere eller samtidig malignitet eller enhver kræftsygdom, medmindre den behandles kurativt > 3 år før studiestart, undtagen cervikal carcinom in situ eller tilstrækkelig basalcellecarcinom
• Ethvert urotelcellekarcinom i sygehistorien
• Patienter, der har oplevet bronkospasme, akut rhinitis, næsepolypper, angioneurotisk ødem, nældefeber eller allergiske reaktioner efter acetylsalicylsyre eller NSAID, inklusive COX-2 (cyclooxygenase-2) hæmmere
• Patienter med BRAF V600 mutant metastatisk melanom