Cabozantinib-S-Malate og Vemurafenib til behandling af patienter med solide tumorer eller melanom, der er metastatisk, eller som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter, der indgår i dosis-eskaleringsdelen af ​​forsøget, skal have en histologisk bekræftet solid tumor malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar og molekylært bekræftet at have en mutation i v-raf murine sarkom viral onkogen homolog (BRAF) ved V600
• Patienter, der indgår i dosisudvidelsesdelen af ​​undersøgelsen, skal have histologisk og molekylært bekræftet malignt melanom, der er metastatisk eller ikke-operabelt, og som viser sig at have en mutation i BRAF ved V600
• Patienter i dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen kan have haft ingen eller et hvilket som helst antal tidligere behandlinger
• Patienter i dosisudvidelsesdelen kan have et hvilket som helst antal tidligere terapier, men skal have været behandlet med en selektiv BRAF-hæmmer (herunder, men ikke nødvendigvis begrænset til vemurafenib, trametinib, Raf-kinasehæmmer LGX818 [LGX818]) som deres tidligere behandlingslinje, og havde dokumenteret stabil sygdom i mindst 4 måneder eller sygdomsprogression, som fortolket af den tilkomne investigator; der er ingen minimumsperiode for behandling med en BRAF-hæmmer påkrævet før bestemmelse af progression; dokumentation for progression på en selektiv BRAF-hæmmer må ikke have fundet sted mere end 1 måned før tilmelding til denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3,0 × institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 × ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Lipase < 2,0 × ULN og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pancreatitis
• Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) =< 1
• Serumfosforcalcium >= nedre normalgrænse (LLN)
• Serummagnesium >= LLN
• Serumkalium >= LLN
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening; kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale; postmenopause er defineret som amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder; bemærk: kvinder, der har været amenoré i 12 måneder eller mere, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, anti-østrogener, ovarieundertrykkelse eller enhver anden reversibel årsag
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention før studiestart og under studiedeltagelsens varighed; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der behandles eller er tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af XL184-administration; alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne.
• Patienter, der skal inkluderes i den maksimale tolererede dosis (MTD) dosisudvidelsesdel af undersøgelsen, skal have progressiv målbar sygdom (eksklusive sygdom baseret på centralnervesystemet [CNS] alene) før administration af undersøgelsesbehandling
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med XL184 (cabozantinib) eller anden mesenkymal-epitelial overgang (MET) styret terapi

• Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling:

  • Til thoraxhulen, maven eller bækkenet inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller har igangværende komplikationer, eller er uden fuldstændig bedring og heling fra tidligere strålebehandling
  • Til knoglemetastasering inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har modtaget radionuklidbehandling inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen er ikke kommet sig til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci, udslæt og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE'er)
• Individet har ustabile hjernemetastaser eller epidural sygdom; forsøgspersoner med hjernemetastaser, som er behandlet med helhjernebestråling eller strålekirurgi, eller forsøgspersoner med epidural sygdom, der tidligere er behandlet med stråling eller kirurgi, som er asymptomatiske efter behandling og ikke kræver steroidbehandling i 2 uger før start af undersøgelsesbehandling, er kvalificerede (BRAF-hæmmer bør fortsættes gennem denne periode, hvis det er muligt); neurokirurgisk resektion af hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling; baseline-hjernebilleddannelse med kontrastforstærket computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-scanninger for forsøgspersoner med kendte hjernemetastaser er påkrævet for at bekræfte berettigelse; brugen af ​​krampestillende medicin er kun tilladt, hvis disse er ikke-enzym-inducerende anti-epileptiske midler (NEIAED), herunder men ikke begrænset til valproat, benzodiazepiner, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, tiagabin og zonisamid
• Forsøgspersonen har protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Individet kræver samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter, såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, heparin, thrombin eller faktor xabans (Xa)-hæmmere eller antiblodplademidler (f.eks. clopidogrel); lavdosis aspirin (=< 81 mg/dag), lavdosis warfarin (=< 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt

• Individet kræver kronisk samtidig behandling af stærke cytochrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducere (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og St. som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller plantelægemidler produkt; samtidig medicin, der primært metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450) ) familie 1, underfamilie A, polypeptid 2 (1A2), 3A4 og familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (2C9) såvel som dem, der kraftigt hæmmer eller inducerer CYP3A4 bruges med forsigtighed med vemurafenib; kategorierne af lægemidler anført nedenfor, hvis de anvendes, bør overvåges med forsigtighed for potentielle ændringer i lægemiddeleksponering og toksicitet

  • Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) (f.eks. ibuprofen, diclofenac, meloxicam)
  • Orale hypoglykæmiske midler (f.eks. tolbutamid, glipizid, glyburid, glimepirid)
  • Antihypertensiva (fx losartan, irbesartan, torsemid)
  • Antikonvulsiva (f.eks. phenytoin)
  • Antikoagulantia (f.eks. warfarin)

  • Lipidsænkende lægemidler (f.eks. statiner)

    • Der bør udvises forsigtighed, når vemurafenib administreres sammen med lægemidler, der forårsager forlænget QT-interval (QTc) eller hjertearytmi, og når patienter har en allerede eksisterende hjertesygdom eller elektrokardiogram (EKG) abnormitet, der kan disponere dem for hjerterytmeforstyrrelser.
    • Undersøgere bør nøje overvåge patienter, der er på medicin og/eller kosttilskud, der kan påvirke forlængelse af QT-intervallet; sådanne midler omfatter, men er ikke begrænset til, terfenadin, quinidin, procainamid, disopyramid, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamid og andre lægemidler med dysrytmisk potentiale

• Emnet har oplevet noget af følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Hæmoptyse på >= 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Andre tegn på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner
• Individet har en tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter nogen større blodkar
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser, herunder:

    • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
    • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mmHg systolisk eller > 90 mmHg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Enhver historie med medfødt langt QT-syndrom eller aktiv behandling med lægemidler med dysrytmisk potentiale

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA] eller anden iskæmisk hændelse)
      • Myokardieinfarkt
      • Tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)

  • Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

    • Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

      • Intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden
      • Aktiv mavesår sygdom
      • Inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
      • Malabsorptionssyndrom

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Abdominal fistel
      • Gastrointestinal perforation
      • Tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
      • Intraabdominal byld; Bemærk: Fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rørplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

    • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Historie om organtransplantation
    • Samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Historien om større operationer som følger:
    • Større operation inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 6 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
    • Mindre operation inden for 1 måned efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
  • Derudover skal fuldstændig sårheling fra tidligere operation bekræftes mindst 28 dage før den første dosis af cabozantinib, uanset tidspunktet fra operationen
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge tabletter
• Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms inden for 28 dage før randomisering
• Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator eller udpeget
• For sygdomsspecifikke undersøgelser: forsøgspersonen har inden for 2 år efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen haft bevis for en anden malignitet, som krævede systemisk behandling
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som XL184 eller vemurafenib
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen er behandlet i denne undersøgelse
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede