Cabozantinib-S-Malato e Vemurafenib nel trattamento di pazienti con tumori solidi o melanoma che è metastatico o che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti inseriti nella parte di dose-escalation dello studio devono avere un tumore maligno solido istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e confermato molecolarmente per ospitare una mutazione nell'omologo dell'oncogene virale del sarcoma murino v-raf (BRAF) a V600
• I pazienti inseriti nella parte di espansione della dose dello studio devono avere un melanoma maligno istologicamente e molecolarmente confermato che sia metastatico o non resecabile e che sia stato riscontrato che presenta una mutazione in BRAF a V600
• I pazienti nella parte di aumento della dose dello studio potrebbero non aver ricevuto alcuna o qualsiasi terapia precedente
• I pazienti nella porzione di espansione della dose possono avere un numero qualsiasi di terapie precedenti, ma devono essere stati trattati con un inibitore selettivo di BRAF (inclusi ma non necessariamente limitati a vemurafenib, trametinib, inibitore della chinasi Raf LGX818 [LGX818]) come linea di terapia precedente, e aveva una malattia stabile documentata per almeno 4 mesi o progressione della malattia, come interpretato dallo sperimentatore in accrescimento; non è richiesto un periodo minimo di trattamento con un inibitore di BRAF prima della determinazione della progressione; la documentazione della progressione su un inibitore selettivo di BRAF potrebbe non aver avuto luogo più di 1 mese prima dell'arruolamento in questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3,0 × limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 × ULN O clearance della creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL
• Lipasi < 2,0 × ULN e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) =< 1
• Calcio fosforo sierico >= limite inferiore della norma (LLN)
• Magnesio sierico >= LLN
• Potassio sierico >= LLN
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening; le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa; la post-menopausa è definita come amenorrea >= 12 mesi consecutivi; nota: le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altra ragione reversibile
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di XL184; tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• I pazienti da arruolare nella porzione di espansione della dose della dose massima tollerata (MTD) dello studio devono avere una malattia progressiva misurabile (esclusa la malattia basata solo sul sistema nervoso centrale [SNC]) prima della somministrazione del trattamento in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con XL184 (cabozantinib) o altra terapia diretta alla transizione mesenchimale-epiteliale (MET)

• Il soggetto ha ricevuto radioterapia:

  • Alla cavità toracica, all'addome o alla pelvi entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, o ha complicazioni in corso, o è senza recupero completo e guarigione dalla precedente radioterapia
  • A metastasi ossee entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha ricevuto un trattamento con radionuclidi entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto non si è ripreso al basale o ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti ad eccezione di alopecia, eruzione cutanea e altri eventi avversi non clinicamente significativi (EA)
• Il soggetto ha metastasi cerebrali instabili o malattia epidurale; sono ammissibili i soggetti con metastasi cerebrali trattati con radiazioni o radiochirurgia dell'intero cervello o soggetti con malattia epidurale precedentemente trattati con radiazioni o interventi chirurgici che sono asintomatici dopo il trattamento e non richiedono un trattamento con steroidi per 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio (l'inibitore di BRAF deve essere continuato durante questo periodo se possibile); la resezione neurochirurgica delle metastasi cerebrali o la biopsia cerebrale sono consentite se completate almeno 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; per confermare l'idoneità è necessario l'imaging cerebrale di base con tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto o risonanza magnetica (MRI) per i soggetti con metastasi cerebrali note; l'uso di farmaci anticonvulsivanti è consentito solo se si tratta di agenti antiepilettici non induttori enzimatici (NEIAED) inclusi ma non limitati a valproato, benzodiazepine, gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina e zonisamide
• - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) >= 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del fattore xabane (Xa) o agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel); sono consentiti aspirina a basso dosaggio (=< 81 mg/giorno), warfarin a basso dosaggio (=< 1 mg/giorno) ed eparina profilattica a basso peso molecolare (LMWH)

• Il soggetto necessita di un trattamento concomitante cronico di forti induttori del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni); come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto a base di erbe; farmaci concomitanti che sono principalmente metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450) ) famiglia 1, sottofamiglia A, polipeptide 2 (1A2), 3A4 e famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 9 (2C9) così come quelli che inibiscono fortemente o inducono il CYP3A4 devono essere usato con cautela con vemurafenib; le categorie di farmaci elencate di seguito, se utilizzate, devono essere monitorate con cautela per potenziali alterazioni dell'esposizione e della tossicità del farmaco

  • Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (ad es. ibuprofene, diclofenac, meloxicam)
  • Agenti ipoglicemizzanti orali (ad es. tolbutamide, glipizide, gliburide, glimepiride)
  • Antiipertensivi (ad es. losartan, irbesartan, torsemide)
  • Anticonvulsivanti (ad es. fenitoina)
  • Anticoagulanti (ad es. warfarin)

  • Farmaci ipolipemizzanti (ad es. statine)

    • Si deve prestare attenzione quando vemurafenib è co-somministrato con farmaci che causano il prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) o aritmia cardiaca e quando i pazienti hanno una malattia cardiaca preesistente o un'anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) che può predisporli all'aritmia cardiaca
    • Gli investigatori devono monitorare attentamente i pazienti che assumono farmaci e/o integratori che possono influenzare il prolungamento dell'intervallo QT; tali agenti includono, ma non sono limitati a, terfenadina, chinidina, procainamide, disopiramide, sotalolo, probucolo, bepridil, aloperidolo, risperidone, indapamide e altri farmaci con potenziale aritmico

• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

  • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Emottisi >= 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
• Il soggetto ha un tumore in contatto, che invade o riveste uno qualsiasi dei principali vasi sanguigni
• Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari tra cui:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): classe New York Heart Association (NYHA) III (moderata) o classe IV (grave) al momento dello screening
    • Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mmHg sistolica o > 90 mmHg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
    • Qualsiasi storia di sindrome del QT lungo congenita o trattamento attivo con farmaci con potenziale aritmico

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Angina pectoris instabile
      • Aritmie cardiache clinicamente significative
      • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA] o altro evento ischemico)
      • Infarto miocardico
      • Evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante (Nota: soggetti con filtro venoso [ad es. vena cava filter] non sono eleggibili per questo studio)

  • Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

      • Tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale
      • Ulcera peptica attiva
      • Malattie infiammatorie intestinali (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
      • Sindrome da malassorbimento

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Fistola addominale
      • Perforazione gastrointestinale
      • Ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
      • ascesso intraddominale; Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio

  • Altri disturbi clinicamente significativi come:

    • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
    • Ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
    • Storia del trapianto di organi
    • Ipotiroidismo concomitante non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
    • Storia di chirurgia maggiore come segue:
    • Chirurgia maggiore entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze della guarigione della ferita o entro 6 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze della ferita
    • Chirurgia minore entro 1 mese dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze nella guarigione della ferita o entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze nella ferita
  • Inoltre, la completa guarigione della ferita da un precedente intervento chirurgico deve essere confermata almeno 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib, indipendentemente dal tempo trascorso dall'intervento chirurgico
• Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse
• Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 28 giorni prima della randomizzazione
• Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato
• Per gli studi specifici sulla malattia: il soggetto ha avuto evidenza entro 2 anni dall'inizio del trattamento dello studio di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a XL184 o vemurafenib
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei