Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) J-BTC fase 1 undersøgelse

Inklusionskriterier:

1. Afgivelse af skriftligt informeret samtykke
2. Patienter skal være ≥ 20 år
3. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af lokalt fremskreden eller metastatisk BTC (intra- eller ekstrahepatisk, galdeblære eller ampulært karcinom)
4. Patienter, der er egnede til behandling med standarddosis af cisplatin/gemcitabin kombinationsregime
5. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus (PS) 0-1
6. Evidens for postmenopausal status eller negativ urin-/serumgraviditetstest for ikke-menopausale kvindelige patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de er amenoréiske i 1 år eller mere uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder: i) Kvinder under 50 år vil blive overvejet postmenopausale, hvis de har været amenoré i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH). i det postmenopausale område.

ii) Kvinder over 50 år vil blive overvejet at være postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 1 år eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for > 1 år siden, kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation. Eller kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi). 7. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention i en bestemt periode 8. En læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til RECIST 9. Patienter skal have en forventet levetid ≥16 uger 10. Patienter, der kan forblive på hospitalet fra cyklus 0 dag 1 til mindst afslutningen af ​​cyklus 1 dag 9 11. Patienten er villig til at levere frisk eller arkiveret tumorprøve og biomarkørblodprøve.

-

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et af følgende:

   • Nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
   • Ethvert forsøgsmiddel eller undersøgelseslægemiddel fra en tidligere klinisk undersøgelse inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
   • Kemoterapi, immunterapi eller anticancermidler inden for 3 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
   • selumetinib (derfor patienter, der allerede har deltaget i denne undersøgelse og er blevet taget selumetinib) eller en hvilken som helst anden MEK (Mitogen-aktiveret proteinkinase kinase eller Mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) / Ekstracellulær signal-reguleret kinase (ERK) kinase) 1/ 2 inhibitor i fortiden
   • Cisplatin eller gemcitabin tidligere
   • Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
   • Strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 4 uger eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
2. Med undtagelse af alopeci, eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling ≥Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 2
3. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling

4. Som efterforskeren vurderer, kan ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, som f.eks.

   • aktive blødningsdiateser
   • aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV)
   • alvorligt nedsat nyrefunktion, ukontrolleret diabetes eller nyretransplantation
   • akut ukontrolleret infektion
   • aktuelle ustabile eller ukompenserede luftvejs- eller hjertesygdom
   • perifer vaskulær sygdom inklusive diabetisk vaskulopati Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet

5. Et af følgende hjertekriterier:

   • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) ) > 470 msek.)
   • Ukontrolleret hypertension (BP≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling)
   • Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart
   • Angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (på trods af medicinsk behandling)
   • Symptomatisk hjertesvigt (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Tidligere eller nuværende kardiomyopati
   • Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <55 % målt ved ekkokardiografi eller Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA)
   • Atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 bpm i hvile
   • Alvorlig hjerteklapsygdom

6. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal < 1,5 x 109/L
   • Blodpladeantal < 100 x 109/L
   • Hæmoglobin < 90 g/L
   • Alanin aminotransferase (ALT) > 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 gange ULN
   • Total bilirubin > 1,5 gange ULN
   • Kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning)

7. Et af følgende oftalmologiske kriterier:

   • Nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati eller retinal veneokklusion
   • Intraokulært tryk >21 mmHg
   • Ukontrolleret glaukom (uanset intraokulært tryk)
8. Utilstrækkelig galdedræning
9. Symptomatiske patienter med interstitiel pneumonitis eller lungefibrose bekræftet ved almindelig røntgen af ​​thorax eller CT thorax
10. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af selumetinib
11. Anamnese med overfølsomhed over for selumetinib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som selumetinib
12. Anamnese med overfølsomhed over for platin- og gemcitabinholdige lægemidler
13. Anvendelse af stærke CYP(Cytokrom P450)1A2, CYP(Cytokrom P450)2C19 eller CYP3A4 inducere og/eller inhibitorer (f.eks., men ikke begrænset til, fluvoxamin, fluconazol, ticlopidin, ketoconazol, atazanavir, itazolinavir, indazolina, vira, mycinra, mycinra, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol, grapefrugt og sevilla-appelsin eller saften af ​​disse frugter, rifampicin, rifabutin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon)
14. Enhver kontraindikation for kombinationskemoterapien i henhold til lokal ordinationsinformation
15. Efterforskernes vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
16. Inddragelse i planlægningen og gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale eller personale på undersøgelsesstedet).