Undersøgelse af methylering af EGFR i responsen af ​​Cetuximab hos patienter med metastatisk kolorektal cancer

Kolorektal cancer er den tredje årsag til kræft i verden. Den anbefalede behandling af kolorektal cancer i tidligt stadium (stadie I og stadium II) er kirurgisk fjernelse, mens behandlingen af ​​kolorektal cancer i det sene stadium (stadie III og stadium IV) i høj grad afhænger af kemoterapi. Optimering af dosering og planlægning af kemoterapimidler er udviklet for at forbedre patienternes respons og overlevelse. I mellemtiden er den rationelle målretning af molekylære signalveje, der er involveret i ætiologien af ​​maligniteter, i øjeblikket en af ​​de mest lovende strategier inden for udvikling af nye anticancerlægemidler. Siden den første opdagelse af EGFR i 1962 er EGFR-familien og dens nedstrømssignalering blevet et af de mest velkarakteriserede receptortyrosinkinasesystemer. Ud over deres funktion i normal udvikling er afvigende ekspression af EGFR involveret i unormal celleproliferation, reduceret apoptose, cellemigration, metastase, angiogenese og resistens over for stråling og kemoterapi hos cancerpatienter. På grund af den vigtige rolle, som EGFR spiller i tumorgenese, er nye klasser af lægemidler, der retter sig mod EGFR, såsom cetuximab, blandt de mest klinisk avancerede molekylær-målrettede behandlinger. Kombinationen af ​​EGFR monoklonalt antistof med kemoterapi har vist effektivitet i behandling af kolorektal cancer. Imidlertid blev resistensen af ​​EGFR-målterapi for nylig observeret på grund af komplicerede og forskellige lægemiddelresistensmekanismer. Tag EGFR monoklonalt antistof, cetuximab, som et eksempel var responsraten for cetuximab-plus-irinotecan-behandling omkring 23 %. Nogle undersøgelser viste, at EGFRs resistens over for cetuximab er relateret til konstitutiv aktivering af mutant KRAS. Imidlertid viste flere og flere undersøgelser, at ikke alle vildtype-KRAS-patienter reagerer på cetuximab, mens ikke alle mutante Kras-patienter er refraktære over for cetuximab. Disse observationer gør det presserende at undersøge de potentielle EGFR-reguleringsmekanismer, der kan påvirke og forudsige cetuximab-responsen.

Epigenetiske modifikationer, såsom ændringer i DNA-methyleringsmønstre og histonændringer, spiller afgørende roller i menneskelig sygdom. Siden identifikation af proteinargininmethyltransferaser (PRMT'er), er argininmethylering i vid udstrækning blevet anerkendt og er under robust undersøgelse. Under arginin-methyleringsprocessen overfører PRMT'er methylgrupper fra S-adenosylmethionin (SAM) til guanidin-nitrogener af specifikke argininrester på deres målproteiner. Efter arginin-methylering ændres proteinstruktur, protein-protein-interaktion, proteinlokalisering og enzymaktivitet. Som et resultat heraf er forskellige cellulære funktioner, herunder signaltransduktion, RNA-behandling, DNA-reparation og gentranskription, under regulering af argininmethylering. For nylig har nye beviser vist sammenhænge mellem dysfunktion af arginin-methylering og cancer. Ved prostatacancer forudsiger H4R3-methylering ved PRMT risikoen for kræfttilbagefald; i Mixed Lineage Leukæmi (MLL), medierer PRMT transkriptionel opregulering under cancerprogression. Desuden observeres afvigende høj ekspression af PRMT i tumorvæv af både bryst- og kolorektal cancer og er især forbundet med dårlige kliniske resultater hos kolorektal cancerpatienter. I betragtning af vigtigheden af ​​PRMT og EGFR i udvikling og progression af kolorektal cancer, forsøgte efterforskere yderligere at undersøge forholdet mellem EGFR og PRMT i kolorektal cancer patofysiologi.

I vores foreløbige data fandt efterforskere, at PRMT kan methylere EGFR, hvilket fører til opregulering af EGFR-signalering. Den opregulerede EGFR-signalering udløste yderligere højere celleproliferationshastighed. Derudover viste celler med højere EGFR-methyleringsniveau højere tumorvækstevne i mus kolorektal cancer xenograft-model. Det er vigtigt, at cellerne med højere EGFR-methyleringsniveau viste højere cellevæksthastighed i nærvær af cetuximab i in vitro celleproliferationsassay, hvilket tyder på, at EGFR-methylering kan føre til resistens over for cetuximab. For at studere den kliniske sammenhæng mellem EGFR-methylering og cetuximab-resistens, foreslår efterforskerne at indsamle paraffinindlejrede vævsprøver fra patienter med eller uden cetuximab-behandling og analysere deres EGFR-methyleringsniveau. Forskere forventer, at patienter med lavere EGFR-methyleringsniveau har højere forbedring, når de behandles med cetuximab sammenlignet med dem uden cetuximab-behandling. I modsætning hertil viste patienter med højere EGFR-methyleringsniveau dårligere forbedring, når de blev behandlet med cetuximab, sammenlignet med patienter uden cetuximab-behandling. Ved at detektere EGFR-methyleringsniveauer i disse vævsprøver og analysere sammenhængen mellem EGFR-methyleringsniveau og cetuximab-respons vil efterforskere give et indblik i forudsigelse af cetuximab-respons i kolorektal cancerterapi.