- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT02022995
Undersøgelse af methylering af EGFR i responsen af Cetuximab hos patienter med metastatisk kolorektal cancer
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Kolorektal cancer er den tredje årsag til kræft i verden. Den anbefalede behandling af kolorektal cancer i tidligt stadium (stadie I og stadium II) er kirurgisk fjernelse, mens behandlingen af kolorektal cancer i det sene stadium (stadie III og stadium IV) i høj grad afhænger af kemoterapi. Optimering af dosering og planlægning af kemoterapimidler er udviklet for at forbedre patienternes respons og overlevelse. I mellemtiden er den rationelle målretning af molekylære signalveje, der er involveret i ætiologien af maligniteter, i øjeblikket en af de mest lovende strategier inden for udvikling af nye anticancerlægemidler. Siden den første opdagelse af EGFR i 1962 er EGFR-familien og dens nedstrømssignalering blevet et af de mest velkarakteriserede receptortyrosinkinasesystemer. Ud over deres funktion i normal udvikling er afvigende ekspression af EGFR involveret i unormal celleproliferation, reduceret apoptose, cellemigration, metastase, angiogenese og resistens over for stråling og kemoterapi hos cancerpatienter. På grund af den vigtige rolle, som EGFR spiller i tumorgenese, er nye klasser af lægemidler, der retter sig mod EGFR, såsom cetuximab, blandt de mest klinisk avancerede molekylær-målrettede behandlinger. Kombinationen af EGFR monoklonalt antistof med kemoterapi har vist effektivitet i behandling af kolorektal cancer. Imidlertid blev resistensen af EGFR-målterapi for nylig observeret på grund af komplicerede og forskellige lægemiddelresistensmekanismer. Tag EGFR monoklonalt antistof, cetuximab, som et eksempel var responsraten for cetuximab-plus-irinotecan-behandling omkring 23 %. Nogle undersøgelser viste, at EGFRs resistens over for cetuximab er relateret til konstitutiv aktivering af mutant KRAS. Imidlertid viste flere og flere undersøgelser, at ikke alle vildtype-KRAS-patienter reagerer på cetuximab, mens ikke alle mutante Kras-patienter er refraktære over for cetuximab. Disse observationer gør det presserende at undersøge de potentielle EGFR-reguleringsmekanismer, der kan påvirke og forudsige cetuximab-responsen.
Epigenetiske modifikationer, såsom ændringer i DNA-methyleringsmønstre og histonændringer, spiller afgørende roller i menneskelig sygdom. Siden identifikation af proteinargininmethyltransferaser (PRMT'er), er argininmethylering i vid udstrækning blevet anerkendt og er under robust undersøgelse. Under arginin-methyleringsprocessen overfører PRMT'er methylgrupper fra S-adenosylmethionin (SAM) til guanidin-nitrogener af specifikke argininrester på deres målproteiner. Efter arginin-methylering ændres proteinstruktur, protein-protein-interaktion, proteinlokalisering og enzymaktivitet. Som et resultat heraf er forskellige cellulære funktioner, herunder signaltransduktion, RNA-behandling, DNA-reparation og gentranskription, under regulering af argininmethylering. For nylig har nye beviser vist sammenhænge mellem dysfunktion af arginin-methylering og cancer. Ved prostatacancer forudsiger H4R3-methylering ved PRMT risikoen for kræfttilbagefald; i Mixed Lineage Leukæmi (MLL), medierer PRMT transkriptionel opregulering under cancerprogression. Desuden observeres afvigende høj ekspression af PRMT i tumorvæv af både bryst- og kolorektal cancer og er især forbundet med dårlige kliniske resultater hos kolorektal cancerpatienter. I betragtning af vigtigheden af PRMT og EGFR i udvikling og progression af kolorektal cancer, forsøgte efterforskere yderligere at undersøge forholdet mellem EGFR og PRMT i kolorektal cancer patofysiologi.
I vores foreløbige data fandt efterforskere, at PRMT kan methylere EGFR, hvilket fører til opregulering af EGFR-signalering. Den opregulerede EGFR-signalering udløste yderligere højere celleproliferationshastighed. Derudover viste celler med højere EGFR-methyleringsniveau højere tumorvækstevne i mus kolorektal cancer xenograft-model. Det er vigtigt, at cellerne med højere EGFR-methyleringsniveau viste højere cellevæksthastighed i nærvær af cetuximab i in vitro celleproliferationsassay, hvilket tyder på, at EGFR-methylering kan føre til resistens over for cetuximab. For at studere den kliniske sammenhæng mellem EGFR-methylering og cetuximab-resistens, foreslår efterforskerne at indsamle paraffinindlejrede vævsprøver fra patienter med eller uden cetuximab-behandling og analysere deres EGFR-methyleringsniveau. Forskere forventer, at patienter med lavere EGFR-methyleringsniveau har højere forbedring, når de behandles med cetuximab sammenlignet med dem uden cetuximab-behandling. I modsætning hertil viste patienter med højere EGFR-methyleringsniveau dårligere forbedring, når de blev behandlet med cetuximab, sammenlignet med patienter uden cetuximab-behandling. Ved at detektere EGFR-methyleringsniveauer i disse vævsprøver og analysere sammenhængen mellem EGFR-methyleringsniveau og cetuximab-respons vil efterforskere give et indblik i forudsigelse af cetuximab-respons i kolorektal cancerterapi.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Taipei city, Taiwan, 100
- National Taiwan University Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Tyktarmskræft stadium IV
Ekskluderingskriterier:
- Alder under 20 år og over 80 år Patient blev ikke opereret i NTUH
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Observationsmodeller: Case-Control
- Tidsperspektiver: Tilbagevirkende kraft
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
---|
Patienter med cetuximab-behandling
|
Patienter uden cetuximab-behandling
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
---|---|
evaluere den samlede overlevelse af patienter med PRMT (arginin methyltransferase)
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
---|---|
evaluere den sygdomsfrie overlevelse af patienter med PRMT (arginin methyltransferase)
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Been-Ren Lin, National Taiwan University Hospital
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 201310053RIND
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Colon Cancer Adenocarcinom
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)Aktiv, ikke rekrutterendeKlinisk trin III Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Klinisk trin IV Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Uoperabelt Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma | Lokalt avanceret Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma | Postneoadjuverende terapi Stage III Gastroøsofageal... og andre forholdForenede Stater
-
City of Hope Medical CenterNational Cancer Institute (NCI)Aktiv, ikke rekrutterendeEsophageal Adenocarcinom | Esophageal pladecellekarcinom | Klinisk trin III Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Klinisk fase II Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Klinisk fase IVA Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Patologisk trin IIIA Gastroøsofageal... og andre forholdForenede Stater
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)AfsluttetGastroøsofageal Junction Adenocarcinom | Stadie IB Esophageal Adenocarcinoma AJCC v7 | Stadie II Esophageal Adenocarcinoma AJCC v7 | Stadie IIA Esophageal Adenocarcinoma AJCC v7 | Stadie IIB Esophageal Adenocarcinoma AJCC v7 | Stadie IIIA Esophageal Adenocarcinoma AJCC v7 | Stadie IIIB Esophageal...Forenede Stater
-
M.D. Anderson Cancer CenterRekrutteringKlinisk fase III gastrisk cancer AJCC v8 | Klinisk trin III Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Klinisk fase IV gastrisk cancer AJCC v8 | Klinisk trin IV Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Metastatisk gastrisk adenocarcinom | Metastatisk Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma og andre forholdForenede Stater
-
Academic and Community Cancer Research UnitedNational Cancer Institute (NCI)RekrutteringKlinisk fase III gastrisk cancer AJCC v8 | Klinisk trin III Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Klinisk fase IV gastrisk cancer AJCC v8 | Klinisk trin IV Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Metastatisk gastrisk adenocarcinom | Metastatisk Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma og andre forholdForenede Stater
-
NRG OncologyNational Cancer Institute (NCI)RekrutteringKlinisk trin III Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Uoperabelt Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma | Postneoadjuverende terapi Stage III Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Postneoadjuverende terapi trin IIIA Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Postneoadjuverende... og andre forholdForenede Stater
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)Aktiv, ikke rekrutterendeGastrisk Adenocarcinom | Klinisk trin III Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Klinisk fase 0 Mavekræft AJCC v8 | Klinisk fase I gastrisk cancer AJCC v8 | Klinisk fase IIB gastrisk cancer AJCC v8 | Klinisk fase IVA gastrisk cancer AJCC v8 | Patologisk fase 0 Mavekræft AJCC v8 | Patologisk... og andre forholdForenede Stater
-
City of Hope Medical CenterNational Cancer Institute (NCI)AfsluttetKlinisk fase IV gastrisk cancer AJCC v8 | Klinisk trin IV Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Metastatisk gastrisk adenocarcinom | Metastatisk Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma | Postneoadjuverende terapi Stage IV Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Postneoadjuverende... og andre forholdForenede Stater
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)RekrutteringKlinisk trin III Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Klinisk fase II esophageal adenokarcinom AJCC v8 | Klinisk fase IIA Esophageal Adenocarcinoma AJCC v8 | Klinisk trin III esophagealt adenokarcinom AJCC v8 | Patologisk stadie IB Esophageal Adenocarcinom AJCC v8 | Patologisk stadium... og andre forholdForenede Stater
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)Aktiv, ikke rekrutterendePeritoneal karcinomatose | Klinisk fase IV gastrisk cancer AJCC v8 | Klinisk trin IV Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 | Metastatisk gastrisk adenocarcinom | Metastatisk Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma | Postneoadjuverende terapi Stage IV Gastroøsofageal Junction Adenocarcinoma... og andre forholdForenede Stater