MK-3475 i melanom og NSCLC-patienter med hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

1. Biopsi påvist metastatisk melanom eller NSCLC som følger:

   1. Patienter med metastatisk melanom skal have ubehandlede hjernemetastaser, herunder:

      • Mindst én cerebral metastase, der kræver lokal intervention og er modtagelig for kraniotomi eller LITT-terapi enten på grund af symptomer, læsionsstørrelse, placering, ødem eller blødning ("kirurgisk læsion"). Alternativt kan en patient være berettiget, hvis en cerebral metastase blev resekeret eller biopsieret på et hvilket som helst tidspunkt før indskrivningen, og der er tumorvæv tilgængeligt til analyse.
      • Mindst én cerebral metastase, der er mindst 5 mm OG to gange MR-snittykkelsen, men mindre end 20 mm, som er asymptomatisk og ikke kræver lokal terapi på tidspunktet for indskrivning ("klinisk evaluerbare læsioner"). ELLER
   2. Patienter med stadium IV NSCLC med mindst én cerebral metastase, der er mindst 5 mm OG to gange MR-snittykkelsen, men mindre end 20 mm, som er asymptomatisk og ikke kræver lokal terapi på tidspunktet for indskrivning ("klinisk evaluerbar læsion( s)").
2. Alder ≥18
3. ECOG ydeevnestatus < 2
4. Et hvilket som helst antal tidligere behandlinger med undtagelse af tidligere hæmmere af PD-1, PD-L1 eller PD-L2; andre tidligere systemiske behandlinger skal have været administreret mindst 2 uger før administration af MK-3475 med undtagelse af bevacizumab, som skal have været administreret mindst 4 uger før MK-3475. Det kræves ikke, at patienterne har haft tidligere systemisk behandling. Undtagelsen herfra er patienter med NSCLC, som tester negativt for PD-L1-ekspression eller ikke kan evalueres for PD-L1-ekspression, skal have modtaget tidligere platinbaseret kemoterapi for at komme ind i kohorte 2. Bemærk: Ipilimumab-behandling skal have været administreret i mindst 4 uger før starten af ​​MK-3475.
5. Forventet levetid på mindst 3 måneder
6. En anamnese med tidligere behandlede hjernemetastaser er tilladt, forudsat at der er gået mindst 14 dage mellem stråling og påbegyndelse af MK-3475. Enhver læsion til stede på tidspunktet for WBRT eller inkluderet i det stereotaktiske strålebehandlingsfelt (eller inden for 2 mm fra den behandlede læsion) vil IKKE blive betragtet som evaluerbar, medmindre den er ny eller dokumenteret at være udviklet siden behandlingen.
7. PD-L1-ekspression i tumorvæv fra ethvert sted er påkrævet for patienter med NSCLC for at komme ind i kohorte 1. Tumorvæv skal opnås efter den sidste systemiske behandling. PD-L1-ekspression vil blive analyseret ved et Merck-assay. For NSCLC-kohorte 2 kan patienter teste PD-L1 negativ eller kan være uevaluerbare for PD-L1-ekspression (dvs. utilstrækkeligt tumorvæv). PD-L1-ekspression er ikke påkrævet for patienter med melanom, men melanompatienter skal indsende en ekstra-cerebral prøve til analyse, medmindre det ikke er muligt at opnå en.
8. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret i protokollen.
9. For kvinder i den fødedygtige alder, godkendelse af brugen af ​​to acceptable præventionsmetoder, herunder en barrieremetode, under undersøgelsen og i 6 måneder efter seponering af MK-3475.
10. For mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder, aftale om at bruge et latexkondom og at rådgive deres kvindelige partner til at bruge en yderligere præventionsmetode under undersøgelsen og i 6 måneder efter seponering af MK-3475.
11. Negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer efter påbegyndelse af behandlingen hos præmenopausale kvinder.
12. Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Symptomatiske hjernemetastaser. Symptomer kan være til stede fra den kirurgiske læsion før resektion eller LITT, men skal være forsvundet på tidspunktet for administration af undersøgelseslægemidlet.
2. Patienter med hjernemetastaser, for hvem fuldstændig kirurgisk resektion er klinisk passende.

3. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling til lunge eller hjerne inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel . Tidligere stråling til andre steder kan afsluttes på et hvilket som helst tidspunkt før initiering af MK-3475.

   1. Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
   2. Bemærk: Toksicitet, der ikke er genvundet til ≤ Grad 1, er tilladt, hvis den opfylder inklusionskravene for laboratorieparametre.
4. Har tidligere haft behandling med et hvilket som helst andet anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-middel eller et antistof rettet mod andre immunregulerende receptorer eller mekanismer. Eksempler på sådanne antistoffer indbefatter (men er ikke begrænset til) antistoffer mod IDO, PD-L1, IL-2R, GITR. Tidligere ipilimumab, IL2, bevacizumab og adoptiv celleterapi er tilladt.
5. Brug af kortikosteroider til at kontrollere cerebralt ødem eller til behandling af neurologiske symptomer vil ikke være tilladt, og patienter, der tidligere har haft brug for kortikosteroider til symptomkontrol, skal være fri for steroider i mindst 2 uger. Lavdosis steroidbrug (≤10 mg prednison eller tilsvarende) som kortikosteroiderstatningsterapi er tilladt
6. Er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
7. Tilstedeværelse af leptomeningeal sygdom
8. Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjørgens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.

9. Graviditet eller amning. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

   Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MK-3475, skal amning afbrydes, hvis moderen behandles med MK-3475.

10. Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler og har muligvis ikke deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af en undersøgelsesanordning inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
11. Enten en samtidig tilstand (herunder medicinsk sygdom, såsom aktiv infektion, der kræver behandling med intravenøs antibiotika eller tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter) eller historie med en tidligere tilstand, der sætter patienten i en uacceptabel risiko, hvis han/hun blev behandlet med undersøgelseslægemidlet eller en medicinsk tilstand, der forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
12. Samtidige, aktive maligniteter ud over dem, der undersøges (bortset fra kutant pladecellekarcinom eller basalcellekarcinom)
13. Enhver kontraindikation til MR (dvs. patienter med pacemakere eller andet metalimplanteret medicinsk udstyr). Et MR-sikkerhedsspørgeskema er påkrævet før MR-billeddannelse.
14. Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis
15. Har en kendt human immundefektvirus (HIV), hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektion.
16. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
17. Bevis på interstitiel lungesygdom