MK-3475 nei pazienti con melanoma e NSCLC con metastasi cerebrali

Criterio di inclusione:

1. Melanoma metastatico comprovato da biopsia o NSCLC come segue:

   1. I pazienti con melanoma metastatico devono avere metastasi cerebrali non trattate, tra cui:

      • Almeno una metastasi cerebrale che richiede un intervento locale ed è suscettibile di craniotomia o terapia LITT a causa di sintomi, dimensioni della lesione, posizione, edema o emorragia ("lesione chirurgica"). In alternativa, un paziente può essere idoneo se una metastasi cerebrale è stata resecata o sottoposta a biopsia in qualsiasi momento prima dell'arruolamento e se è disponibile tessuto tumorale per l'analisi.
      • Almeno una metastasi cerebrale che sia di almeno 5 mm E il doppio dello spessore della sezione MRI, ma inferiore a 20 mm, che sia asintomatica e non richieda terapia locale al momento dell'arruolamento ("lesione/i clinicamente valutabile/i"). O
   2. Pazienti con NSCLC in stadio IV con almeno una metastasi cerebrale di almeno 5 mm E il doppio dello spessore della sezione MRI, ma inferiore a 20 mm, che è asintomatico e non richiede terapia locale al momento dell'arruolamento ("lesione valutabile clinicamente ( S)").
2. Età ≥18
3. Stato delle prestazioni ECOG < 2
4. Qualsiasi numero di precedenti trattamenti ad eccezione dei precedenti inibitori di PD-1, PD-L1 o PD-L2; altre terapie sistemiche precedenti devono essere state somministrate almeno 2 settimane prima della somministrazione di MK-3475 ad eccezione di bevacizumab che deve essere stato somministrato almeno 4 settimane prima di MK-3475. Non è necessario che i pazienti abbiano avuto una precedente terapia sistemica. L'eccezione a questo è che i pazienti con NSCLC che risultano negativi per l'espressione di PD-L1 o non valutabili per l'espressione di PD-L1 devono aver ricevuto una precedente chemioterapia a base di platino per entrare nella Coorte 2. Nota: il trattamento con ipilimumab deve essere stato somministrato per almeno 4 settimane prima dell'inizio di MK-3475.
5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
6. È consentita una storia di metastasi cerebrali precedentemente trattate, a condizione che siano trascorsi almeno 14 giorni tra la radiazione e l'inizio di MK-3475. Qualsiasi lesione presente al momento della WBRT o inclusa nel campo della radioterapia stereotassica (o entro 2 mm dalla lesione trattata) NON sarà considerata valutabile a meno che non sia nuova o sia documentata la sua progressione dopo il trattamento.
7. L'espressione di PD-L1 nel tessuto tumorale da qualsiasi sito è richiesta per i pazienti con NSCLC per l'ingresso nella Coorte 1. Il tessuto tumorale deve essere ottenuto dopo l'ultima terapia sistemica. L'espressione di PD-L1 sarà analizzata mediante saggio Merck. Per la coorte 2 di NSCLC, i pazienti possono risultare negativi per PD-L1 o non essere valutabili per l'espressione di PD-L1 (es. tessuto tumorale insufficiente). L'espressione di PD-L1 non è richiesta per i pazienti con melanoma, ma i pazienti con melanoma devono presentare un campione extracerebrale per l'analisi, a meno che non sia possibile ottenerne uno.
8. I pazienti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito dal protocollo.
9. Per le donne in età fertile, consenso all'uso di due metodi contraccettivi accettabili, incluso un metodo di barriera, durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione di MK-3475.
10. Per gli uomini con partner femminili in età fertile, accettare di utilizzare un preservativo in lattice e di consigliare alla propria partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione di MK-3475.
11. Test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore dall'inizio del trattamento nelle donne in premenopausa.
12. I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali sintomatiche. I sintomi possono essere presenti dalla lesione chirurgica prima della resezione o della LITT, ma devono essersi risolti al momento della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
2. Pazienti con metastasi cerebrali per i quali la resezione chirurgica completa è clinicamente appropriata.

3. Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia al polmone o al cervello entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza . La radiazione precedente ad altri siti può essere completata in qualsiasi momento prima dell'inizio di MK-3475.

   1. Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
   2. Nota: la tossicità che non è tornata a ≤ Grado 1 è consentita se soddisfa i requisiti di inclusione per i parametri di laboratorio.
4. Ha avuto un precedente trattamento con qualsiasi altro agente anti-PD-1 o PD-L1 o PD-L2 o un anticorpo mirato ad altri recettori o meccanismi di regolazione immunitaria. Esempi di tali anticorpi includono (ma non sono limitati a) anticorpi contro IDO, PD-L1, IL-2R, GITR. È consentito precedente ipilimumab, IL2, bevacizumab e terapia cellulare adottiva.
5. L'uso di corticosteroidi per controllare l'edema cerebrale o trattare i sintomi neurologici non sarà consentito e i pazienti che in precedenza avevano richiesto corticosteroidi per il controllo dei sintomi devono sospendere gli steroidi per almeno 2 settimane. È consentito l'uso di steroidi a basso dosaggio (≤10 mg di prednisone o equivalente) come terapia sostitutiva con corticosteroidi
6. Non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
7. Presenza di malattia leptomeningea
8. Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio.

9. Gravidanza o allattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

   Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MK-3475, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MK-3475.

10. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali e potrebbero non aver partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzare un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
11. Una condizione concomitante (inclusa una malattia medica, come un'infezione attiva che richiede un trattamento con antibiotici per via endovenosa o la presenza di anomalie di laboratorio) o una storia di una condizione precedente che espone il paziente a un rischio inaccettabile se fosse trattato con il farmaco in studio o un condizione medica che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
12. Neoplasie attive concomitanti oltre a quelle in fase di studio (diverse dal carcinoma cutaneo a cellule squamose o dal carcinoma basocellulare)
13. Qualsiasi controindicazione alla risonanza magnetica (es. portatori di pacemaker o altri dispositivi medici impiantati in metallo). Prima dell'imaging RM è richiesto un questionario sulla sicurezza della risonanza magnetica.
14. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
15. Ha una nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (HBV) o epatite C (HCV).
16. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
17. Evidenza di malattia polmonare interstiziale