Vemurafenib kombineret med strålebehandling af hele hjernen eller radiokirurgi hos patienter med BRAF-mutationspositive melanom og hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Histologisk bekræftet melanom (tidligere diagnose okay)
3. BRAFV600 mutationspositiv (cobas 4800 BRAFV600 mutationstest)
4. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
5. Kraniotomi-resektion er tilladt (mindst 2 ugers restitutionstid fra operation til påbegyndelse af protokolbehandling)
6. Radiografisk bevis på hjernemetastaser
7. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Et underskrevet informeret samtykke skal indhentes forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.

8. Tilstrækkelig organfunktion:

   1. WBC ≥ 2000/uL
   2. ANC ≥ 1000/uL
   3. Blodplader ≥ 75 x 103/uL
   4. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; kan transfunderes)
   5. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN ELLER 24-timers kreatininclearance >= 50 ml/min.
   6. ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN for patienter uden levermetastaser, ≤ 5 gange for levermetastaser
   7. Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dL)
   8. Total serumcalcium (korrigeret for serumalbumin) eller ioniseret calcium ≥ nedre normalgrænse (LLN)
   9. Serumkalium ≥ LLN
   10. Serumnatrium ≥ LLN
   11. Serumalbumin ≥ LLN eller 3g/dl
   12. Patienter med forhøjet alkalisk fosfatase på grund af knoglemetastaser kan tilmeldes

9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i op til 26 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er defineret som:

   1. Amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag, eller
   2. For kvinder med uregelmæssige menstruationer og som tager hormonsubstitutionsterapi (HRT), et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau ≥ 35 mIU/ml.
   3. Kvinder, der bruger orale præventionsmidler, andre hormonelle præventionsmidler (vaginale produkter, hudplastre eller implanterede eller injicerbare produkter), eller mekaniske produkter såsom en intrauterin enhed eller barrieremetoder (membran, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet, eller praktiserer abstinenser eller hvor deres partner er steril (f.eks. vasektomi), bør anses for at være i den fødedygtige alder.
   4. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 72 timer før start af stråling.

   Mænd med fædrepotentiale skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå undfangelse under hele undersøgelsen [og i op til 26 uger efter den sidste dosis af forsøgsprodukt] på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres.

10. Specifikke berettigelseskriterier for de to arme:

    1. Arm A (WBRT og Vemurafenib):

       • Patienter har 5 eller flere hjernemetastaser, eller patienter har hjernemetastaser, der overstiger grænsen for SRS (maksimal diameter er > 4 cm).
       • ELLER Patienten har kun én hjernemetastase og er fuldstændig resekeret, resektionskaviteten er > 5 cm i diameter.

    2. Arm B (SRS og Vemurafenib):

       • Patienter har 4 eller færre hjernemetastaser. Alle hjernemetastaser er ≤ 4 cm i diameter.
       • Patienter har kun én hjernemetastase og er fuldstændig resekeret, resektionskaviteten er ≤ 5 cm i diameter.
       • ELLER Hvis en patient viser sig at have progression af hjernemetastaser, der overstiger 4 cm i diameter baseret på MR-scanningen på dagen for SRS-proceduren, skal patienten genplaceres i WBRT-armen eller trækkes ud af undersøgelsen. Undersøgelsens PI skal underrettes.
       • ELLER Hvis en patient viser sig at have progression af hjernemetastaser, der overstiger 4 læsioner baseret på MR-scanningen på dagen for SRS-proceduren, kan patienten enten modtage SRS til alle læsionerne (op til 10 læsioner), blive gentildelt til WBRT-armen eller trækkes ud af undersøgelsen ifølge den behandlende læge. Undersøgelsens PI skal underrettes.

Ekskluderingskriterier:

1. Leptomeningeal involvering
2. Hjertesygdom: Kongestiv hjertesvigt > klasse II. Patienter må ikke have ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder) eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder.
3. Graviditet eller amning
4. Dokumenteret historie med kranieblødning
5. Samtidig administration af andre anticancerterapier end dem, der blev administreret i undersøgelsen
6. Behandling med et hvilket som helst cytotoksisk, forsøgslægemiddel eller målrettet terapi inden for 2 uger før protokolbehandlingen.
7. Kraniotomi inden for 2 uger efter protokolbehandling.
8. Forudgående behandling med andre BRAF- eller MEK-hæmmere
9. Patienter, der tidligere har haft hjernestråling. Tidligere WBRT er dog tilladt i arm B.
10. QTc > 450 ms
11. Patienter har en historie med enhver anden malignitet, hvorfra patienten har været sygdomsfri i mindre end 2 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen, AJCC (version 7.0) stadium 0 eller I brystkræft, AJCC (version 7.0) stadium I eller II prostatacancer.