Blodprøver til identifikation af biomarkører for Busulfan

Det langsigtede mål med dette arbejde er at forbedre den samlede overlevelse hos modtagere af hæmatopoietiske stamcelletransplantationer (HCT) ved at tilpasse deres konditioneringsregime og/eller intravenøse (IV) busulfan (BU) doser ved hjælp af metabolomics. BU er en væsentlig del af de fleste HCT-konditioneringsregimer, men har et snævert terapeutisk indeks; lav BU plasma eksponering (forårsaget af hurtig clearance) er forbundet med en øget risiko for afstødning eller tilbagefald, mens høj BU plasma eksponering er forbundet med en øget risiko for hepatotoksicitet. Selvom farmakokinetisk (PK)-baseret dosering til en mål BU-eksponering ofte udføres, er tilbagefald og toksicitet fortsat problematisk. Desuden kræver kortere IV BU-kurser alternative metoder til at personliggøre IV BU. IV BU-clearance er imidlertid ikke forbundet med polymorfismer af glutathion S-transferase (GST) A1 og GSTM1, de dominerende GST'er i BU-konjugering med glutathion. Derfor søger efterforskere at teste arbejdshypotesen om, at metabolomisk signatur, som giver ny indsigt i in vivo cellulære respons og metabolitidentifikation, er forbundet med IV BU-clearance. Efterforskere vil først afgøre, om endogene metabolomik-baserede biomarkører opnået før BU-administration kan forudsige IV BU-clearance. Forskere vil evaluere endogene biomarkører ved hjælp af en målrettet (glutathion-vej) og globale analyser via væskekromatografi-massespektroskopi. Derudover søger efterforskere at evaluere IV BU-metabolisme ved hjælp af metabolomics parallelt med gaskromatografi-masseselektiv detektion hos patienter, der modtager PK-baseret IV BU. Forskere vil evaluere plasmakoncentrationer af otte forskellige metabolitter, baseret på deres erfaring med tetrahydrothiophen (THT+). For at supplere dette metabolomiske arbejde søger efterforskere at validere kovariater forbundet med IV BU PK, specifikt alder og kropsstørrelse, for at afbøde en typisk udfordring for metabolomisk forskning: manglen på forståelse af potentielt forvirrende faktorer. FHCRC har været et klinisk referencelaboratorium for PK-baseret BU-dosering siden 1996, og FHCRC-forskere har således den største database med IV BU PK. Ved hjælp af populationsfarmakokinetisk (popPK) analyse vil efterforskere validere kovariater for IV BU PK for at vejlede fremtidige metabolomiske undersøgelser. Denne popPK-analyse kan umiddelbart forbedre patientplejen ved at bruge kovariater til mere præcist at estimere en IV BU-startdosis (dvs. før PK-baseret dosering) og ved at skabe en begrænset prøveudtagningsplan for mere effektivt at bruge PK-baseret dosering. Disse komplementære mål, som søger at identificere nye metabolomik-baserede biomarkører, kunne overvinde en kritisk barriere for HCT-konditionering af balance mellem respons og toksicitet. Baseret på overbevisende foreløbige data forventer forskerne at identificere en endogen metabolomisk signatur, der vil påvirke valget af en IV BU-startdosis med den hensigt at forbedre den samlede overlevelse for patienter, der modtager IV BU-holdige HCT-regimer.