QT-intervalabnormiteter ved sulfonylurinstofbehandlet type 2-diabetes: Forholdet til behandlingsinduceret hypoglykæmi

Baggrund/videnskabeligt grundlag:

Hypoglykæmi er den mest almindelige akutte komplikation til diabetes og kan begrænse den terapeutiske indsats for at forbedre den glykæmiske kontrol. Det er en potentiel bivirkning af de lægemidler, der bruges til at behandle diabetes, især ved brug af eksogent insulin eller insulinsekretagoger, såsom behandling med sulfonylurinstof (SU). Da mange mennesker får ordineret disse midler, er hypoglykæmi hyppig i klinisk praksis, især da behandlingsmålene er blevet mere stringente. Adskillige undersøgelser har vist, at insulin-induceret hypoglykæmi forårsager forlængelse af korrigeret QT (QTc) interal (Chugh et al), som er forbundet med ventrikulære arytmier og pludselig død, måske som følge af hypokaliæmi og en stigning i serum katekolaminer. Hjerteeffekter af hypoglykæmi er normalt forbundet med type 1-diabetes og insulinbehandling. Hypoglykæmi ved type 2-diabetes (T2DM) på orale midler er indtil for nylig ikke blevet anset for at være så alvorlig. For nylig er hypoglykæmi i T2Dm kommet i fokus siden de gavnlige resultater af ACCORD-, ADVANCE- og VADT-sporene, som hver især implicerede hypoglykæmi som en årsag til øget død. Størstedelen af ​​overskydende dødsfald i den intensive behandlingsgruppe af ACCORD blev klassificeret som pludselig hjertedød. Der er nu en voksende mængde beviser for, at hypoglykæmi er en proarytmisk hændelse via QT-forlængelse og især i forbindelse med myokardieiskæmi, som reducerer myokardievævets tolerance over for den yderligere proarytmiske virkning af hypoglykæmi.

Det er bemærkelsesværdigt, at hypoglykæmi forekommer almindeligt hos dem, der bruger SU. For eksempel i det britiske hypoglykæmistudie (UK Hypoglykæmi Study Group) havde 7 % af personer, der blev behandlet med SU'er, mindst én episode af alvorlig (kræver ekstern assistance) hypoglykæmi, og andelen, der rapporterede mindst én mild (symptomatisk, selvbehandlet) episode var 39 %, en procentdel, der kan sammenlignes med insulinbehandling. Ydermere fungerer SU-receptoren som den regulerende underenhed af den adenosintrifosfat (ATP)-følsomme kalium (KATP) kanal. KATP-kanaler udtrykkes bredt i hjertet og glatte muskelceller i vaskulære muskler. Der har været langvarig bekymring for, at SU-effekter på disse kanaler kan påvirke iskæmisk prækonditionering (Cleveland et al), en beskyttende mekanisme i myokardiet. Dette kan repræsentere en additiv skadelig påvirkning, der er specifik for SU'er i et hypoglykæmisk miljø.

På trods af disse teoretiske bekymringer forbundet med SU-behandling har de pro-arytmiske virkninger af SU-induceret hypoglykæmi ikke tidligere været lette at studere hos ambulante patienter. Nu giver de dobbelte ambulatoriske teknologier CGMS (Maia et al) og ambulatorisk EKG (Holter) overvågning en mulighed for at undersøge denne potentielle sammenhæng under virkelige forhold. Selv i fravær af absolut QT-forlængelse er der tegn på, at slag-til-slag QT-variabilitet også er en risikomarkør for pludselig død og ventrikulær arytmi (Piccirillo et al.). Derudover kan glukosevariabilitet også have en indvirkning på hjertevæv. Tilvænning til kronisk hyperglykæmi kan føre til en situation, hvor et pludseligt fald i plasmaglukose fører til ændringer i QT-intervallet, selv når glukosen falder inden for normalområdet ("relativ hypoglykæmi").

Et pilotstudie i vores institution med 14 individer på insulin (3 med T1DM og 11 med T2DM) viste statistisk signifikant forlængelse af QTc i perioder med hypoglykæmi. Den gennemsnitlige forskel i QTc under hypos var 7,8 ms (p<0,05). Der blev fundet en omvendt sammenhæng mellem størrelsen af ​​stigningen i QT'er under hypoglykæmi og baseline QTc. Begrænsningerne ved pilotstudiet er, at det var begrænset til de forsøgspersoner, der blev behandlet med insulin, og at relativ hypoglykæmi og QT-variabilitet ikke blev analyseret.

Hypotese:

Sulfonylurinstof-induceret hypoglykæmi og/eller udsving i glukose er pro-arytmiske ved at forlænge QTc-intervallet og/eller øge beat-to-beat QTc-variabiliteten. Det forventes, at QT-intervallet vil være signifikant længere under de hypoglykæmiske perioder sammenlignet med de ikke-hypoglykæmiske perioder hos patienter i T2DM behandlet med SU.

Mål:

At undersøge sammenhængen mellem hypoglykæmi og glukoseudsving på QT-interval og QT-variabilitet hos patienter med type 2-diabetes behandlet med SU. Patienterne vil blive undersøgt ved hjælp af samtidig kontinuerlig glukosemonitorering (CGM) og ambulatorisk EKG-monitorering (Holter).

Potentiel betydning:

Informationen fra denne undersøgelse har potentiale til at forbedre vores forståelse af sammenhængen mellem hypoglykæmi og hjertearytmi hos patienter med diabetes.

Rekruteringsproces:

Patienter med type 2-diabetes, der går på Diabetes Centret, Royal Prince Alfred Hospital, og som opfylder adgangskriterierne, vil blive kontaktet for at deltage i denne undersøgelse. De vil blive kontaktet enten, når de kommer til Diabetescenteret til behandling, eller ved hjælp af et telefonopkald. Kravene til undersøgelsen vil blive diskuteret med hver potentiel deltager, og de vil få en kopi af deltagerinformationsbladet og samtykkeformularen med hjem og læse. Det foreslåede antal deltagere til denne undersøgelse er cirka 30 personer.

Forskningsinterventioner:

1. Blodopsamling
2. Kontinuerlig glukoseovervågning
3. Hjemmeovervågning af blodsukker
4. Holter Monitor

Risiko og bivirkninger:

Vi forventer ingen uønskede hændelser forbundet med deltagelse i undersøgelsen. Der kan dog være lidt mildt ubehag og/eller blå mærker på stedet for blodopsamling, eller indsættelse af glukosesensoren til CGM, eller hudirritation fra de EKG-klæbende tape, der kræves til Holter-monitorering.