Anomalie dell'intervallo QT nel diabete di tipo 2 trattato con sulfonilurea: relazione con l'ipoglicemia indotta dal trattamento

Background/Base scientifica:

L'ipoglicemia è la complicanza acuta più comune del diabete e può limitare gli sforzi terapeutici per migliorare il controllo glicemico. È un potenziale effetto collaterale dei farmaci usati per trattare il diabete, in particolare con l'uso di insulina esogena o secretagoghi dell'insulina, come il trattamento con sulfanilurea (SU). Poiché a molte persone vengono prescritti questi agenti, l'ipoglicemia è frequente nella pratica clinica, in particolare perché gli obiettivi terapeutici sono diventati più rigorosi. Diversi studi hanno dimostrato che l'ipoglicemia indotta da insulina provoca un prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) interale (Chugh et al), che è associato ad aritmie ventricolari e morte improvvisa, forse come risultato di ipokaliemia e aumento delle catecolamine sieriche. Gli effetti cardiaci dell'ipoglicemia sono solitamente associati al diabete di tipo 1 e alla terapia insulinica. L'ipoglicemia nel diabete di tipo 2 (T2DM) da agenti orali non è stata, fino a tempi recenti, considerata così grave. Recentemente, l'ipoglicemia nel diabete di tipo 2 è stata messa a fuoco dopo i salutari risultati degli studi ACCORD, ADVANCE e VADT, ciascuno dei quali ha implicato l'ipoglicemia come causa di un aumento dei decessi. La maggior parte dei decessi in eccesso nel gruppo di trattamento intensivo di ACCORD è stata classificata come morte cardiaca improvvisa. Vi è ora un numero crescente di prove che l'ipoglicemia è un evento pro-aritmico tramite il prolungamento dell'intervallo QT e in particolare nel contesto dell'ischemia miocardica che riduce la tolleranza del tessuto miocardico per l'ulteriore azione pro-aritmica dell'ipoglicemia.

È da notare che l'ipoglicemia si verifica comunemente in coloro che usano SU. Ad esempio, nello studio britannico sull'ipoglicemia (Gruppo di studio sull'ipoglicemia del Regno Unito), il 7% delle persone trattate con SU ha avuto almeno un episodio di ipoglicemia grave (che richiedeva assistenza esterna) e la percentuale che ha riportato almeno un episodio lieve (sintomatico, autotrattato) era del 39%, un tasso paragonabile al trattamento con insulina. Inoltre, il recettore SU funziona come subunità regolatoria del canale del potassio (KATP) sensibile all'adenosina trifosfato (ATP). I canali KATP sono ampiamente espressi nel cuore e nelle cellule muscolari lisce vascolari. Ci sono state preoccupazioni di lunga data sul fatto che gli effetti SU su questi canali possano influenzare il precondizionamento ischemico (Cleveland et al), un meccanismo protettivo nel miocardio. Ciò può rappresentare un impatto deleterio additivo specifico per le SU in un contesto ipoglicemico.

Nonostante queste preoccupazioni teoriche associate al trattamento con SU, gli effetti pro-aritmici dell'ipoglicemia indotta da SU non sono stati precedentemente facili da studiare nei pazienti ambulatoriali. Ora le doppie tecnologie ambulatoriali del monitoraggio CGMS (Maia et al) e dell'ECG ambulatoriale (Holter) offrono l'opportunità di esaminare questa potenziale associazione in condizioni di vita reale. Anche in assenza di un prolungamento assoluto dell'intervallo QT, ci sono prove che la variabilità dell'intervallo QT da battito a battito sia anche un marker di rischio di morte improvvisa e aritmia ventricolare (Piccirillo et al). Inoltre, la variabilità del glucosio può anche avere un impatto sul tessuto cardiaco. L'assuefazione all'iperglicemia cronica potrebbe portare a una situazione in cui un'improvvisa diminuzione del glucosio plasmatico porta a cambiamenti nell'intervallo QT, anche quando il glucosio rientra nell'intervallo normale ("ipoglicemia relativa").

Uno studio pilota nel nostro istituto su 14 individui trattati con insulina (3 con T1DM e 11 con T2DM) ha mostrato un prolungamento statisticamente significativo dell'intervallo QTc durante i periodi di ipoglicemia. La differenza media nel QTc durante l'ipos era di 7,8 ms (p<0,05). È stata trovata una relazione inversa tra l'entità dell'aumento del QT durante l'ipoglicemia e il QTc al basale. I limiti dello studio pilota sono che è stato ristretto a quei soggetti trattati con insulina e che l'ipoglicemia relativa e la variabilità del QT non sono state analizzate.

Ipotesi:

L'ipoglicemia e/o le fluttuazioni del glucosio indotte dalla sulfanilurea sono pro-aritmiche perché prolungano l'intervallo QTc e/o aumentano la variabilità del QTc da battito a battito. Si prevede che l'intervallo QT sarà significativamente più lungo durante i periodi ipoglicemici rispetto ai periodi non ipoglicemici nei pazienti con T2DM trattati con SU.

Obiettivi:

Esaminare l'associazione tra ipoglicemia e fluttuazioni del glucosio sull'intervallo QT e sulla variabilità QT in pazienti con diabete di tipo 2 trattati con SU. I pazienti saranno studiati utilizzando il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) e il monitoraggio ECG ambulatoriale (Holter).

Significato potenziale:

Le informazioni ottenute da questo studio hanno il potenziale per migliorare la nostra comprensione della relazione tra ipoglicemia e aritmia cardiaca nei pazienti con diabete.

Processo di reclutamento:

I pazienti con diabete di tipo 2 che frequentano il Diabetes Center, Royal Prince Alfred Hospital che soddisfano i criteri di ammissione saranno contattati per partecipare a questo studio. Saranno contattati quando si recheranno al Centro Diabete per il trattamento o tramite una telefonata. I requisiti dello studio saranno discussi con ciascun potenziale partecipante e gli verrà consegnata una copia del foglio informativo del partecipante e del modulo di consenso da portare a casa e leggere. Il numero proposto di partecipanti per questo studio è di circa 30 individui.

Interventi di ricerca:

1. Raccolta del sangue
2. Monitoraggio continuo del glucosio
3. Monitoraggio domestico della glicemia
4. Monitoraggio Holter

Rischi ed effetti collaterali:

Non prevediamo alcun evento avverso associato alla partecipazione allo studio. Tuttavia, potrebbero verificarsi lievi disagi e/o lividi nel sito di prelievo del sangue o inserimento del sensore di glucosio per CGM o irritazione cutanea dovuta ai nastri adesivi ECG richiesti per il monitoraggio Holter.