En undersøgelse til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​TG-2349 i kombination med peg-interferon og ribavirin hos personer med kronisk hepatitis C-virus Genotype 1b-infektion

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
2. Østasiatiske forsøgspersoner, mænd eller kvinder, og alder mellem 18 (eller lovlig voksen alder) og 70 år inklusive, ved baseline/dag 1.
3. Kropsmasseindeks (BMI) i intervallet 18,0 til 35,0 kg/m2 (inklusive) og kropsvægt ≥ 40 kg.
4. Tilstedeværelse af kronisk hepatitis C (CHC) som dokumenteret nedenfor:

(1) En positiv anti-HCV-antistoftest eller positiv HCV-RNA eller positiv HCV-genotypetest mindst 6 måneder før baseline/dag 1-besøget eller (2) en leverbiopsi eller fibrotest udført før baseline/dag 1-besøget med tegn på kronisk HCV-infektion, såsom tilstedeværelsen af ​​fibrose og/eller betændelse.

5. Positiv for anti-HCV-antistof ved screening. 6. Tilstedeværelse af et HCV RNA niveau ≥ 1 x 10000 IE/ml ved screening som bestemt af Central Laboratory.

7. Tilstedeværelse af genotype 1b HCV-infektion ved screening som bestemt af Central Laboratory. Ethvert ikke-definitivt resultat vil udelukke forsøgspersonen fra undersøgelsesdeltagelse.

8. Naiv HCV-behandling defineret som ingen tidligere terapi med interferon (IFN), ribavirin (RBV) eller andet godkendt eller HCV-specifikt middel til undersøgelse.

9. Fravær af skrumpelever

Skrumpelever som defineret som en af ​​følgende:

1. Leverbiopsi, der viser cirrhose (f.eks. Metavir-score = 4 eller Ishak-score ≥ 5).
2. FibroScan viser skrumpelever eller resultater > 12,5 kPa.
3. FibroTest fibrose score på > 0,58 og APRI (AST: blodpladeforhold indeks) på > 2 under screening.

Hvis der ikke stilles en endelig diagnose af skrumpelever efter ovenstående kriterier, er en leverbiopsi påkrævet; leverbiopsiresultater erstatter ikke-invasive testresultater og betragtes som endelige.

10. Screening af EKG uden klinisk signifikante abnormiteter. 11. Forsøgspersoner skal have følgende laboratorieparametre ved screening:

1. ALT ≤ 10 × den øvre normalgrænse (ULN)
2. AST ≤ 10 × ULN
3. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN undtagen anamnese med Gilberts syndrom. Hvis Gilberts syndrom er den foreslåede ætiologi, skal total bilirubin være ≤ 2 × ULN.
4. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/mm3
5. Blodpladeantal ≥ 90.000 celler/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5 %
7. Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) og fri T4 ≤ ULN
8. Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 mL/min, som beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen
9. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
10. Hæmoglobin ≥ 11 g/dL for kvindelige forsøgspersoner; ≥ 12 g/dL for mandlige forsøgspersoner
11. Albumin ≥ 3,5 g/dL
12. INR (International Normalized Ratio for Prothrombin Time) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen er stabil på et antikoagulerende regime, der påvirker INR
13. Anti-nukleære antistoffer (ANA) ≤ 1:320. 12. Forsøgspersonen skal have et generelt godt helbred, med undtagelse af kronisk HCV-infektion, som bestemt af investigator.

13. Forsøgspersonen skal være i stand til at overholde doseringsinstruktionerne for administration af forsøgslægemiddel og være i stand til at fuldføre undersøgelsesplanen for vurderinger, herunder alle påkrævede post-behandlingsbesøg.

14. En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis det bekræftes, at hun er:

(1) Ikke gravid eller ammende. (2) Af ikke-fertil alder (dvs. kvinder, der har fået foretaget en hysterektomi, har fået fjernet begge æggestokke eller medicinsk dokumenteret ovariesvigt eller er postmenopausale - kvinder > 50 år med ophør (i ≥ 12 måneder) af tidligere opstået menstruation ), eller (3) i den fødedygtige alder (dvs. kvinder, der ikke har fået foretaget en hysterektomi, ikke har fået fjernet begge æggestokke og ikke har haft medicinsk dokumenteret ovariesvigt).

Kvinder ≤ 50 år med amenoré vil blive anset for at være i den fødedygtige alder. Disse kvinder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved baseline/dag 1 besøg før randomisering. De skal også acceptere et af følgende fra screening indtil 6 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidler:

- Fuldstændig afholdenhed fra samleje. Periodisk afholdenhed fra samleje (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) er ikke tilladt.

Eller - Konsekvent og korrekt brug af 1 af følgende præventionsmetoder anført nedenfor, ud over en mandlig partner, der korrekt bruger kondom, fra screening indtil 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidler:

1. intrauterin enhed (IUD) med en fejlrate på < 1 % om året
2. kvindebarrieremetode: cervikal hætte eller mellemgulv med sæddræbende middel
3. tubal sterilisering
4. vasektomi hos mandlig partner
5. hormonholdigt præventionsmiddel:

jeg. implantater af levonorgestrel ii. injicerbart progesteron iii. orale præventionsmidler (enten kombineret eller kun progesteron) iv. svangerskabsforebyggende vaginal ring v. transdermalt p-plaster. 15. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere konsekvent og korrekt brug af kondom, mens deres kvindelige partner er indforstået med at bruge 1 af de præventionsmetoder, der er anført ovenfor, fra screening til 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidler.

16. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra sæddonation fra screening indtil mindst 6 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidler.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse af skrumpelever.
2. Positiv serologisk test for IgM anti-HAV (hepatitis A virus) antistof eller HBsAg ved screening.
3. Positiv ELISA-test for HIV-1 eller HIV-2 ved screening.
4. Kronisk leversygdom af en ikke-HCV-ætiologi (f.eks. hæmokromatose, Wilsons sygdom, alfa-1-antitrypsinmangel, cholangitis).
5. Donation eller tab af mere end 400 ml blod inden for 2 måneder før baseline/dag 1.
6. Klinisk relevant stofmisbrug inden for 12 måneder efter screening. En positiv lægemiddelscreening vil udelukke forsøgspersoner, medmindre det kan forklares med en ordineret medicin; diagnosen og ordinationen skal godkendes af Investigator.
7. Alkoholmisbrug som defineret ved en AUDIT-score på ≥ 8.
8. Kontraindikationer til RBV- eller IFN-behandling, herunder hæmoglobinopatier (f.eks. thalassæmi major eller seglcelleanæmi), autoimmun thyroiditis eller andre autoimmune lidelser inklusive autoimmun hepatitis.
9. Gravid eller ammende kvinde eller mand med gravid kvindelig partner.
10. Brug af enhver forbudt medicin inden for 30 dage efter baseline/dag 1 besøg:

(1) Hæmatologiske stimulerende midler (f.eks. erythropoiesis-stimulerende midler [ESA], granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] og trombopoietin [TPO] mimetika) (2) Kronisk brug af systemiske immunsuppressiva, herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider (prednison ækvivalent med > 10 mg/dag i > 2 uger), azathioprin eller monoklonale antistoffer (f.eks. infliximab) (3) Undersøgelsesmidler eller anordninger til enhver indikation (4) Lægemidler udelukket i henhold til ordinationsinformation om RBV eller IFN (5) Eventuelle forbudte lægemidler anført i tabel 6-2. 11. Kendt overfølsomhed over for RBV, IFN, TG-2349, sulfa-lægemidler eller formuleringshjælpestoffer.

12. Nuværende eller tidligere historie med et af følgende:

1. Klinisk signifikant sygdom (bortset fra HCV) eller enhver anden større medicinsk lidelse, der kan forstyrre forsøgspersonens behandling, vurdering eller overholdelse af protokollen; emner, der i øjeblikket er under evaluering for en potentielt klinisk signifikant sygdom (andre end HCV) er også udelukket.
2. Gastrointestinal lidelse eller postoperativ tilstand, der kunne interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne.
3. Vanskeligheder med blodopsamling og/eller dårlig venøs adgang med henblik på flebotomi.
4. Klinisk leverdekompensation (dvs. ascites, encefalopati eller varicealblødning).
5. Traumer i centralnervesystemet (CNS), krampeanfald, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald.
6. Solid organtransplantation.
7. Betydelig hjertesygdom (herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt baseret på EKG og/eller klinisk historie).
8. Betydelig lungesygdom eller porfyri.
9. Klinisk signifikant retinal sygdom
10. Psykiatrisk indlæggelse, selvmordsforsøg og/eller en invaliditetsperiode som følge af deres psykiatriske sygdom inden for de seneste 5 år. Individer med psykiatrisk sygdom (uden de tidligere nævnte tilstande), som er velkontrolleret på et stabilt behandlingsregime i mindst 12 måneder før baseline/dag 1 eller ikke har krævet medicin i de sidste 12 måneder, kan inkluderes.
11. Malignitet inden for 5 år før screening, med undtagelse af specifikke kræftformer, der er fuldstændig helbredt ved kirurgisk resektion (basalcellehudkræft osv.). Emner under evaluering for mulig malignitet er ikke kvalificerede.
12. Betydelig lægemiddelallergi (såsom anafylaksi eller hepatotoksicitet).