Kombinationsterapi med carfilzomib, romidepsin, lenalidomid hos patienter med recidiverende eller refraktære B- og T-celle lymfomer

Inklusionskriterier:

• Patologisk bekræftede B- eller T-celle lymfomer på den indskrivende institution, inklusive stadium ≥ Ib CTCL, som er recidiverende eller progredieret efter mindst én systemisk behandling.
• Hodgkin-lymfom er tilladt og vil blive klassificeret som et B-cellelymfom i fase IIA-delen.
• Alder ≥ 18,
• Tidligere systemisk anti-cancerbehandling skal være afbrudt mindst 3 uger før behandling, og bivirkninger skal være forsvundet til ≤grad 1 eller baseline. I fase IIa-delen, hos forsøgspersoner, der skrider frem, kan en 2 ugers udvaskning tillades efter drøftelse med MSK Principal Investigator.
• Tidligere stråling, hormonbehandling og/eller operation skal være afbrudt eller afsluttet mindst 2 uger før behandlingen i denne undersøgelse, og bivirkningerne skal være forsvundet. Lymfeknuder eller andre diagnostiske biopsier inden for 2 uger betragtes ikke som ekskluderende.
• ECOG ≤ 2
• Opfyld følgende laboratoriekriterier:
• Absolut neutrofiltal 1,0/mm³,
• Trombocyttal 80 K/μ (i fase II-delen, hvis trombocytopeni skyldes knoglemarvspåvirkning, skal trombocyttallet være 50 K/μL),
• Fase Ib forsøgspersoner skal have beregnet kreatininclearance 50 ml/min ved Cockcroft-Gault formel, fase IIa forsøgspersoner skal have beregnet kreatinin clearance ≥ 40ml4/min ved Cockcroft-Gault formel.
• Total bilirubin 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); AST (SGOT) og ALT (SGPT) 3 x ULN
• Målbar sygdom kun for fase IIa-del.
• Lymfom (omfatter CTCL-patienter, der er uden tegn på sygdommen i huden): CT eller PET/CT efter modificerede Cheson-kriterier med inkorporering af PET.
• CTCL: mSWAT >0, eller absolut Sezary count ≥ 1000 celler/μL.
• Alle undersøgelsesdeltagere skal være registreret i det obligatoriske Revlimid REMS ® program og være villige og i stand til at overholde kravene i REMS ® programmet.
• Kort kur systemiske kortikosteroider til sygdomskontrol, forbedring af præstationsstatus eller non-cancer indikation (< 7 dage) skal være seponeret mindst 6 dage før undersøgelsesbehandling. Stabil løbende kortikosteroidbrug (≥ 30 dage) op til en ækvivalent dosis på 15 mg prednison er tilladt.
• Topikale steroider, der har været brugt i > 3 uger, kan fortsættes (kun CTCL).
• Kvinder med reproduktionspotentiale skal overholde den planlagte graviditetstest som krævet i Revlimid REMS®-programmet. Mænd skal acceptere at bruge et latexkondom under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har haft en vellykket vasektomi. Se appendiks A: Risici ved føtal eksponering, retningslinjer for graviditetstest og acceptable præventionsmetoder.
• En kvinde med reproduktionspotentiale er en kønsmoden kvinde, der:
• ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, som har en standardkurativ mulighed for deres lymfoide malignitet i den aktuelle sygdomstilstand, er udelukket. For berettigelse til dette forsøg skal allogen stamcelletransplantation ikke betragtes som en standard kurativ mulighed.
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive den informerede samtykkeformular.
• Drægtige hunner. (Ammende kvinder skal acceptere ikke at amme, mens de tager carfilzomib, lenalidomid eller romidepsin).
• Kendt overfølsomhed over for thalidomid.
• Udvikling af erythema multiforme, hvis det er karakteriseret ved et afskalningsudslæt, mens du tager thalidomid eller lignende lægemidler.
• Tidligere brug af lenalidomid, hvis behandlingen seponeres på grund af toksicitet.
• Tidligere behandling med romidepsin, hvis behandlingen seponeres på grund af toksicitet.
• Tidligere behandling med carfilzomib, hvis behandlingen seponeres på grund af toksicitet.
• Forudgående behandling med en proteasomhæmmer, hvis behandlingen seponeres på grund af toksicitet.
• Samtidig brug af andre anti-kræftmidler eller behandlinger.
• Kendt seropositiv og kræver antiviral terapi for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).
• Samtidig malignitet, der kræver aktiv terapi.
• Patienter med mere end én type lymfom kan tilmeldes efter drøftelse med MSK Principal Investigator.
• Kendt involvering af centralnervesystemet eller meningeal (i mangel af symptomer er undersøgelse af involvering af centralnervesystemet ikke nødvendig).
• Følgende kendte hjerteabnormaliteter:
• Medfødt langt QT-syndrom.
• QTc/QTf-interval ≥ 480 millisekunder; medmindre sekundær til pacemaker eller bundt grenblok.
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter cyklus 1, dag 1 (C1D1). Forsøgspersoner med en historie med myokardieinfarkt mellem 6 og 12 måneder før C1D1, som er asymptomatiske og har haft en negativ hjerterisikovurdering (løbebåndsstresstest, nuklearmedicinsk stresstest eller stressekkokardiogram), siden hændelsen kan deltage.
• Andre væsentlige EKG-abnormiteter, herunder 2. grads atrioventrikulær (AV) blok type II, 3. grads AV-blok.
• Symptomatisk koronararteriesygdom (CAD), fx angina canadisk klasse II-IV (se appendiks B). Hos enhver patient, hvor der er tvivl, bør patienten have en stress-billeddannelsesundersøgelse og, hvis unormal, angiografi for at definere, om CAD er til stede eller ej.
• Et EKG optaget ved screening, der viser tegn på hjerteiskæmi (ST-depression på ≥2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet). Hvis du er i tvivl, bør patienten have en stress-billeddannelsesundersøgelse og, hvis unormal, angiografi for at definere, om der er CAD eller ej.
• Kongestiv hjertesvigt (CHF), der opfylder New York Heart Association (NYHA) Klasse II til IV definitioner (se Appendiks C) og/eller ejektionsfraktion <45 % ved, ekkokardiogram eller hjerte-MRI.
• En kendt historie med vedvarende ventrikulær takykardi (VT), ventrikulær fibrillation (VF), Torsade de Pointes eller hjertestop, medmindre det i øjeblikket behandles med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD).
• Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati fra tidligere behandling eller andre årsager.
• Ukontrolleret hypertension, dvs. blodtryk (BP) på ≥170/95; patienter, som har en historie med hypertension kontrolleret med medicin, skal have en stabil dosis (i mindst en måned) og opfylde alle andre inklusionskriterier.
• Enhver hjertearytmi, der kræver en antiarytmisk medicin (undtagen stabile doser af betablokkere)
• Patienter, der tager medicin, der kan forårsage betydelig QTc/QTf-forlængelse, medmindre de kan skiftes til ikke-QTc/QTf-forlængende medicin eller på en stabil dosis uden signifikant QT-forlængelse (>470 msek).
• Samtidig brug af signifikante CYP3A4-hæmmere, medmindre det er muligt at skifte til en ikke-CYP3A4-hæmmende medicin.
• Der bør udvises forsigtighed ved administration af undersøgelseslægemidler til patienter, der tager medicin, der er signifikant metaboliseret af disse enzymer, se (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/ ) for klinisk relevant medicin. Særlig opmærksomhed bør rettes mod patienter, der får warfarin. Patienten bør have koagulationsparametre overvåget regelmæssigt, og warfarindosis justeres i overensstemmelse hermed. Hvis disse lægemidler ikke kan seponeres eller erstattes, kan tilmelding tillades efter drøftelse med MSK PI.