Et fase 1/2, åbent, dosisfindende studie til evaluering af CC-122 i kombination med Ibrutinib og Obinutuzumab hos forsøgspersoner med kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom (ENHANCE)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner ≥ 18 år og ≤ 80 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
2. Forstå og frivilligt underskrive en informeret samtykkeformular, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
3. I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

4. Skal have en dokumenteret diagnose af CLL/SLL, der kræver behandling (iht. IWCLL retningslinjer). Ud over:

   en. Tilstedeværelse af mindst én klinisk målbar læsion: i. nodal læsion, der måler ≥ 1,5 cm i den længste dimension (LD) og ≥ 1,0 cm i den længste vinkelrette dimension (LPD), eller ii. milt, der måler ≥ 14 cm i længste lodrette dimension (LVD) med minimum 2 cm forstørrelse, eller iii. lever, der måler ≥ 20 cm i LVD med minimum 2 cm forstørrelse, eller iv. perifert blod B-lymfocyttal > 5000/uL.

5. Skal opfylde kriterierne for recidiverende og/eller refraktær sygdom i henhold til IWCLL-retningslinjerne (Hallek, 2008) til ≥ 1 tidligere behandling (med undtagelse af arm B) og have bevis for sygdomsprogression, der kræver behandling på tidspunktet for undersøgelsens start som følger :

   en. For arme A og C skal forsøgspersoner have modtaget enten forudgående kemoimmunterapi eller terapi med en godkendt BTK-hæmmer med følgende undtagelser: i. Kemoimmunterapi er ikke påkrævet, hvis forsøgspersoner har specifikke komorbiditeter, der udelukker brugen af ​​standard kemoimmunterapi, der opfylder mindst 1 af følgende kriterier;

1. CIRS ≥ 6; 2. Kreatininclearance < 70 ml/min; 3. Forsøgspersonen er ikke kandidat til kemoimmunterapi efter investigator. ii. Behandling med en godkendt BTK-hæmmer er ikke påkrævet, hvis forsøgspersonen har kontraindikationer eller ikke er en kandidat til en sådan behandling efter investigators mening. b. For arm B skal forsøgspersoner med behandlingsnaive eller R/R CLL opfylde følgende kriterier: i. Dosiseskaleringsfase: Forsøgspersoner må ikke have modtaget tidligere behandling med ibrutinib (eller andre godkendte BTK-hæmmere) og skal have enten R/R CLL eller behandlingsnaiv (dvs. førstelinje) CLL, hvis forsøgspersonen:

1. har 17p- og/eller TP53-mutation; eller
2. er uegnet til standard kemoimmunterapi, der opfylder mindst 1 af følgende comorbiditetskriterier: a. CIRS ≥ 6; b. Kreatininclearance < 70 ml/min; c. Forsøgspersonen er ikke kandidat til kemoimmunterapi efter investigatorens opfattelse. Årsagen til ikke at være kandidat skal dokumenteres i CRF. ii. Dosisudvidelsesfase: Forsøgspersoner må ikke have modtaget tidligere behandling med ibrutinib (eller andre godkendte BTK-hæmmere) og skal have højrisiko-CLL. Høj risiko er defineret som: 1) 17p- og/eller TP53 mutationspositiv i behandlingsnaiv CLL; eller 2) 17p- og/eller TP53 mutationspositiv og/eller kompleks karyotype og/eller progression < 24 måneder efter afslutning af 1. linje kemoimmunterapi i R/R CLL c. Forsøgspersoner med R/R SLL eller CLL med omfangsrig sygdom (mindst én lymfeknude måler > 5,0 cm i diameter) anses for at have en højere risiko for at udvikle en TFR og kan kun tilmeldes efter drøftelse med sponsorens medicinske monitor og aftale om at lukke medicinsk ledelse.

6. Emner skal have følgende laboratorieværdier:

1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/mm3 eller ≥ 1000 celler/mm3, hvis det er sekundært til knoglemarvsinvolvering af sygdom.
2. Blodpladeantal ≥ 100.000 celler/mm3 (100 x 109/L) eller ≥ 50.000 celler/mm3 (50 x 109/L), hvis sekundært til knoglemarvsinvolvering af sygdom.
3. Serumaspartattransaminase (AST/SGOT) eller alanintransaminase (ALT/SGPT) < 3,0 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes sygdom.

4. Serumbilirubin < 1,5 x ULN, medmindre det skyldes Gilberts syndrom.

   o Serumbilirubin ≤ 1,0 x ULN, medmindre det skyldes Gilberts syndrom, kun behandlingsarm B (CC-122 i kombination med ibrutinib)

5. Beregnet kreatininclearance på ≥ 60 ml/min.

6. Ingen tegn på TLS i henhold til Cairo-Bishop-definitionen af ​​laboratorie-TLS (personer kan tilmeldes ved korrektion af elektrolyt-abnormiteter).

   7. ECOG PS (Eastern Cooperative Group Performance Status) på 0 eller 1. 8. Evne til at sluge orale kapsler uden besvær. 9. Risikostyringsplan for forebyggelse af graviditet:

1. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal gennemgå graviditetstest baseret på den hyppighed, der er beskrevet i Pregnancy Prevention Risk Management Plan (PPRMP), og graviditetsresultater skal være negative.

2. Medmindre man praktiserer fuldstændig afholdenhed fra heteroseksuelt samleje, skal seksuelt aktiv FCBP acceptere at bruge passende præventionsmetoder som specificeret i PPRMP.

   *For arm C skal forsøgspersoner acceptere at bruge passende præventionsmetoder i 18 måneder (se venligst obinutuzumab IB, PI og produktresumé).

   - Fuldstændig afholdenhed er kun acceptabel i tilfælde, hvor dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen.

   - Periodisk abstinens (kalenderægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable.

3. Mænd (inklusive dem, der har fået foretaget en vasektomi) skal praktisere fuldstændig afholdenhed eller bruge barriereprævention (kondomer), når de deltager i seksuel aktivitet med FCBP som specificeret i PPRMP.
4. Mænd skal acceptere ikke at donere sæd eller sæd i hele undersøgelsens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis af CC-122.

5. Alle fag skal:

   - Forstå, at (undersøgelsesproduktets) IP kan have en potentiel teratogene risiko.

   - Accepter at afstå fra at donere blod, mens du tager IP og efter seponering af IP.

   • Aftal ikke at dele IP med en anden person.
6. Bortset fra forsøgspersonen bør FCBP og mænd ikke håndtere IP eller røre ved kapslerne, medmindre der bæres handsker.
7. Bliv rådgivet om forholdsregler ved graviditet og risici ved føtal eksponering.

KUN ARM B:

10. Indskrivning i arm B vil være tilladt, hvis ibrutinib anses for at være standardbehandlingen i den kliniske praksis.

UDVIDELSESKORTE 2 AF ARM C:

11. Emner i kohorte 2 i arm C skal opfylde følgende kriterier:

1. Forsøgsperson skal have modtaget mindst én BCR PI (ibrutinib, idelalisib eller anden godkendt BTK- eller PI3K-hæmmer) og/eller venetoclax;
2. Personen skal enten være resistent over for eller intolerant over for (dvs. behandlingssvigt) den sidste BCR PI og/eller venetoclax. Resistent defineres som recidiverende eller refraktær pr

IWCLL2008:

jeg. Tilbagefald er defineret som en patient, der tidligere har opnået en CR eller PR, men efter en periode på 6 eller flere måneder viser tegn på sygdomsprogression. ii. Refraktær er defineret som manglende opnåelse af en CR eller PR, eller sygdomsprogression inden for 6 måneder efter påbegyndelse af behandling med en godkendt BTK- eller PI3K-hæmmer (f.eks. ibrutinib, idelalisib) eller venetoclax. iii. Intolerance er defineret som manglende evne til at fortsætte behandlingen med en BCR PI eller venetoclax på grund af toksicitet eller på grund af udvikling af en kontraindikation, der gør forsøgspersonen ude af stand til at modtage yderligere behandling med en BCR PI eller venetoclax.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
2. Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen.
3. Enhver tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
4. Forudgående autolog eller allogen stamcelletransplantation (SCT)/knoglemarvstransplantation inden for 12 måneder efter underskrivelse af ICD. Forsøgspersoner, der modtog allogen SCT ≥ 12 måneder før underskrivelse af ICD'en, kan være kvalificerede, forudsat at der ikke er nogen igangværende graft-versus-host-sygdom og ingen igangværende immunsuppressionsterapi.

5. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

   1. Igangværende eller aktiv infektion, der kræver parenterale antibiotika.
   2. Ukontrolleret diabetes mellitus.

   jeg. De glykæmiske mål for forsøgspersoner med diabetes bør tage hensyn til forsøgspersonernes alder, følgesygdomme, forventet levetid og funktionel status og følge etablerede retningslinjer (f.eks. International Diabetes Federation, retningslinjerne fra European Diabetes Working Party og American Diabetes Association). For yngre (< 70 år) eller forsøgspersoner med en forventet levetid ≥ 10 år bør målet for glykosyleret hæmoglobin, type A1C (HbA1c) være < 7,0 %. Målet for HbA1c for ældre (≥ 70 år) forsøgspersoner eller forsøgspersoner med forventet levetid < 10 år bør være < 8,0 %. Det anbefales at konsultere en endokrinolog, når det skal afgøres, om diabetes er optimalt kontrolleret.

   c. Kronisk symptomatisk kongestiv hjertesvigt (Klasse III eller IV af New York Heart Association Classification for Heart Disease). d. Aktiv involvering af centralnervesystemet som dokumenteret ved spinalvæskecytologi eller billeddiagnostik. e. Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni. f. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande, der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen.

6. Anamnese med anden malignitet med forventet levetid på < 2 år eller behov for behandling, som ville forvirre undersøgelsesresultater. Dette omfatter ikke følgende:

   1. Basalcellekarcinom i huden.
   2. Planocellulært karcinom i huden.
   3. Carcinom in situ af livmoderhalsen.
   4. Carcinom in situ af brystet.
   5. Carcinom in situ af blæren.
   6. Tilfældigt histologisk fund af prostatacancer (TNM-stadium af T1a eller T1b).

7. Kendt seropositivitet for eller historie med aktiv viral infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B- eller C-virus (HBV, HCV).

   en. Hepatitis B-screening er obligatorisk for alle patienter (HBsAg og anti-HBc). Patienter med aktiv hepatitis B-sygdom bør ikke behandles med obinutuzumab. Patienter bør henvises til en specialist, hvis de er bærere, før behandlingen starter (se PI eller SmPC). Personer, der er positive for anti-HBc og/eller anti-HBs, men negative for HBsAg og HBV DNA, kan behandles efter konsultation med en hepatolog.

8. Enhver perifer neuropati ≥ NCI CTCAE Grade 2.
9. Anvendelse af systemiske kortikosteroider i doser større end prednison svarende til 20 mg/dag.
10. Medicin med høj sandsynlighed for at forårsage QT-forlængelse eller torsades de pointes. Forsøgspersoner på kronisk medicin i denne kategori kan tilmelde sig efter drøftelse med den medicinske monitor, hvis ændring af disse medikamenter ikke er i patientens bedste medicinske interesse.
11. Anamnese med overfølsomhed over for IMiDs® (lenalidomid, pomalidomid, thalidomid).

12. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

    1. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % som bestemt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram (ECHO).
    2. Komplet venstre bundt gren, eller bifasikulær, blok.
    3. Medfødt langt QT-syndrom.
    4. Vedvarende eller ukontrollerede ventrikulære arytmier eller atrieflimren.
    5. QTcF > 470 msek på screening-EKG (gennemsnit af tredobbelte optagelser).
    6. Ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før start af CC 122.
    7. Ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens eller ukontrolleret hypertension.
    8. Troponin-T-værdi >0,4 ng/mL eller BNP >300 pg/mL. Forsøgspersoner med baseline troponin-T >ULN eller BNP >100 pg/ml er berettigede, men skal have kardiologevaluering før optagelse i forsøget for baseline vurdering og optimering af kardiobeskyttende terapi.

13. Kemoterapi, strålebehandling, forsøgsbehandling mod kræft eller større operation inden for 28 dage efter dag 1 dosering med følgende undtagelser:

    en. Arm A: Mindst 5 dages udvaskning efter seponering af ibrutinib-behandling (eller andre BTK-hæmmere) er påkrævet; kun de forsøgspersoner uden hurtig sygdomsprogression under den 5-dages udvaskning vil få lov til at tilmelde sig Arm A.

    jeg. Hurtig sygdomsprogression er defineret som følger:

1. For forsøgspersoner med målbar knudesygdom overstiger stigningen i summen af ​​diametre af de største lymfeknuder (op til 3 knuder)

1 cm om dagen ELLER diameteren af ​​den største lymfeknude overstiger 5 cm i løbet af 5 dages udvaskning. 2. For forsøgspersoner med lymfocytose overstiger stigningen i ALC 2x109/L pr. dag ELLER ALC overstiger 100.000 x109/L under den 5-dages udvaskning; b. Arm C: Der kræves ingen minimumsudvaskning efter seponering af ibrutinib (eller andre BTK-hæmmere) c. Godkendte PI3-kinasehæmmere: Forsøgspersoner kan starte undersøgelsesbehandling inden for 3 dage efter seponering af godkendte PI3-kinasehæmmere.

14. Vedvarende diarré eller malabsorption ≥ NCI CTCAE Grade 2, trods medicinsk behandling 15. Aktiv sygdomstransformation (dvs. Richters syndrom); personer med Richters syndrom, der er løst > 2 år efter at have underskrevet ICD, er berettigede.

16. Kendt akut eller kronisk pancreatitis 17. Drægtige eller ammende hunner

Kun arm B (CC-122 i kombination med ibrutinib):

18. Forudgående behandling med en BTK-hæmmer 19. Tilstedeværelse af transfusionsafhængig trombocytopeni eller en historie med blødningsforstyrrelser eller kliniske tilstande (f.eks. gastrointestinal blødning eller konstitutionelle lidelser), der kan øge risikoen for livstruende blødninger ved trombocytopeni 20. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før underskrivelse af ICD 21. Medicin, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5 (f.eks. itraconazol, ketoconazol, clarithromycin, ritonavir, phenytoin, pentobarbital og rifampin) bør ændres; forsøgspersoner, der ikke kan ændre denne medicin, skal udelukkes.

22. Brug af samtidig antikoagulering med warfarin eller andre vitamin K-antagonister er forbudt, ligesom behandling med disse midler er forbudt i de 7 dage forud for underskrivelse af ICD. Brug af andre antikoagulantia (f.eks. hepariner) og trombocythæmmende midler er tilladt efter investigators skøn.

Kun arm C (CC-122 i kombination med obinutuzumab):

23. Overfølsomhed over for obinutuzumab