Uno studio di fase 1/2, in aperto, per la determinazione della dose per valutare CC-122 in combinazione con ibrutinib e obinutuzumab in soggetti con leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico (ENHANCE)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di età ≥ 18 anni e ≤ 80 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
2. Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
3. In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

4. Deve avere una diagnosi documentata di CLL/SLL che richieda un trattamento (secondo le linee guida IWCLL). Inoltre:

   UN. Presenza di almeno una lesione clinicamente misurabile: i. lesione linfonodale che misura ≥ 1,5 cm nella dimensione più lunga (LD) e ≥ 1,0 cm nella dimensione perpendicolare più lunga (LPD), o ii. milza che misura ≥ 14 cm nella dimensione verticale più lunga (LVD) con un ingrandimento minimo di 2 cm, o iii. fegato che misura ≥ 20 cm in LVD con un ingrossamento minimo di 2 cm, o iv. conta dei linfociti B nel sangue periferico > 5000/uL.

5. Deve soddisfare i criteri per malattia recidivante e/o refrattaria secondo le linee guida IWCLL (Hallek, 2008) a ≥ 1 trattamento precedente (ad eccezione del braccio B) e avere evidenza di progressione della malattia che richiede un trattamento al momento dell'ingresso nello studio come segue :

   UN. Per i bracci A e C, i soggetti devono aver ricevuto una precedente chemioimmunoterapia o una terapia con un inibitore BTK approvato con le seguenti eccezioni: i. La chemioimmunoterapia non è richiesta se i soggetti hanno comorbilità specifiche che precludono l'uso della chemioimmunoterapia standard che soddisfa almeno 1 dei seguenti criteri;

1. CIRS ≥ 6; 2. Clearance della creatinina < 70 ml/min; 3. Il soggetto non è un candidato per una chemioimmunoterapia secondo il parere dello sperimentatore. ii. Il trattamento con un inibitore BTK approvato non è richiesto se il soggetto ha controindicazioni o non è un candidato per tale terapia secondo l'opinione dello sperimentatore. B. Per il braccio B, i soggetti con CLL naïve al trattamento o R/R devono soddisfare i seguenti criteri: i. Fase di escalation della dose: i soggetti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con ibrutinib (o qualsiasi altro inibitore BTK approvato) e devono avere LLC R/R o LLC naïve al trattamento (cioè di prima linea) se il soggetto:

1. ha la mutazione 17p e/o TP53; O
2. non è idoneo per la chemioimmunoterapia standard che soddisfa almeno 1 dei seguenti criteri di comorbilità: a. CIRS ≥ 6; B. Clearance della creatinina < 70 ml/min; C. Il soggetto non è un candidato per una chemioimmunoterapia secondo il parere dello sperimentatore. Il motivo della mancata candidatura deve essere documentato in CRF. ii. Fase di espansione della dose: i soggetti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con ibrutinib (o qualsiasi altro inibitore BTK approvato) e devono avere CLL ad alto rischio. Il rischio elevato è definito come: 1) mutazione 17p e/o TP53 positiva nella CLL naïve al trattamento; o 2) mutazione 17p e/o TP53 positiva e/o cariotipo complesso e/o progressione < 24 mesi dopo il completamento della chemioimmunoterapia di prima linea nella LLC R/R c. I soggetti con SLL R/R o LLC con malattia voluminosa (almeno un linfonodo di diametro > 5,0 cm) sono considerati a rischio più elevato di sviluppare un TFR e possono essere arruolati solo previa discussione con il monitor medico dello sponsor e accordo per chiudere il trattamento medico gestione.

6. I soggetti devono avere i seguenti valori di laboratorio:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3 o ≥ 1000 cellule/mm3 se secondaria a coinvolgimento del midollo osseo da parte della malattia.
2. Conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3 (100 x 109/L) o ≥ 50.000 cellule/mm3 (50 x 109/L) se secondaria all'interessamento del midollo osseo dovuto alla malattia.
3. Aspartato transaminasi sierica (AST/SGOT) o alanina transaminasi (ALT/SGPT) < 3,0 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuto a malattia.

4. Bilirubina sierica < 1,5 x ULN a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert.

   o Bilirubina sierica ≤ 1,0 x ULN a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert, solo braccio di trattamento B (CC-122 in combinazione con ibrutinib)

5. Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min.

6. Nessuna evidenza di TLS secondo la definizione del Cairo-Bishop di TLS di laboratorio (i soggetti possono essere arruolati dopo la correzione delle anomalie elettrolitiche).

   7. ECOG PS (Eastern Cooperative Group Performance Status) di 0 o 1. 8. Capacità di deglutire capsule orali senza difficoltà. 9. Piano di gestione del rischio per la prevenzione della gravidanza:

1. Le donne in età fertile (FCBP) devono sottoporsi a test di gravidanza in base alla frequenza delineata nel Piano di gestione del rischio di prevenzione della gravidanza (PPRMP) e i risultati della gravidanza devono essere negativi.

2. A meno che non pratichino la completa astinenza dai rapporti eterosessuali, i FCBP sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati come specificato nel PPRMP.

   *Per il braccio C, i soggetti devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati per 18 mesi (fare riferimento a obinutuzumab IB, PI e SmPC).

   - L'astinenza completa è accettabile solo nei casi in cui questo è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

   - L'astinenza periodica (metodi di ovulazione calendario, sintotermici, post-ovulazione) e l'astinenza non sono accettabili.

3. I maschi (compresi quelli che hanno subito una vasectomia) devono praticare l'astinenza completa o usare contraccettivi di barriera (preservativi) quando intraprendono attività sessuali con FCBP come specificato nel PPRMP.
4. I maschi devono accettare di non donare seme o sperma per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di CC-122.

5. Tutti i soggetti devono:

   - Comprendere che l'IP (prodotto sperimentale) potrebbe avere un potenziale rischio teratogeno.

   - Accettare di astenersi dal donare il sangue durante l'assunzione di IP e dopo l'interruzione dell'IP.

   • Accetta di non condividere l'IP con un'altra persona.
6. Oltre al soggetto, FCBP e maschi non devono maneggiare l'IP o toccare le capsule, a meno che non si indossino guanti.
7. Essere informati sulle precauzioni per la gravidanza e sui rischi di esposizione fetale.

SOLO BRACCIO B:

10. L'arruolamento nel braccio B sarà consentito se ibrutinib è considerato lo standard di cura nella pratica clinica.

CORTE DI ESPANSIONE 2 DEL BRACCIO C:

11. I soggetti nella coorte 2 del braccio C devono soddisfare i seguenti criteri:

1. - Il soggetto deve aver ricevuto almeno un PI BCR (ibrutinib, idelalisib o altro inibitore approvato di BTK o PI3K) e/o venetoclax;
2. Il soggetto deve essere resistente o intollerante (ad es. fallimento del trattamento) all'ultimo BCR PI e/o venetoclax. Resistente è definito come recidivato o refrattario per

IWCLL2008:

io. La recidiva è definita come un paziente che ha precedentemente raggiunto una CR o PR, ma dopo un periodo di 6 o più mesi, dimostra evidenza di progressione della malattia. ii. Si definisce refrattario il mancato raggiungimento di una CR o PR, o la progressione della malattia entro 6 mesi dall'inizio del trattamento con un inibitore approvato di BTK o PI3K (p. es., ibrutinib, idelalisib) o venetoclax. iii. L'intolleranza è definita come l'incapacità di continuare il trattamento con un PI BCR o venetoclax a causa di tossicità o per lo sviluppo di una controindicazione che rende il soggetto non idoneo a ricevere un ulteriore trattamento con un PI BCR o venetoclax.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
2. Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
3. Qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
4. Precedente trapianto autologo o allogenico di cellule staminali (SCT)/trapianto di midollo osseo entro 12 mesi dalla firma dell'ICD. I soggetti che hanno ricevuto SCT allogenico ≥ 12 mesi prima di firmare l'ICD possono essere idonei a condizione che non vi sia alcuna malattia del trapianto contro l'ospite in corso e nessuna terapia di soppressione immunitaria in corso.

5. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

   1. Infezione in corso o attiva che richiede antibiotici parenterali.
   2. Diabete mellito non controllato.

   io. Gli obiettivi glicemici per i soggetti con diabete dovrebbero prendere in considerazione l'età, le comorbilità, l'aspettativa di vita e lo stato funzionale dei soggetti e seguire le linee guida stabilite (ad esempio, International Diabetes Federation, European Diabetes Working Party Guidelines e American Diabetes Association). Per i soggetti più giovani (<70 anni) o con un'aspettativa di vita ≥ 10 anni, il target di emoglobina glicosilata, tipo A1C (HbA1c) deve essere < 7,0%. L'HbA1c target per i soggetti più anziani (≥ 70 anni) o per i soggetti con aspettativa di vita < 10 anni deve essere < 8,0%. Si raccomanda la consultazione con un endocrinologo al momento di decidere se il diabete è controllato in modo ottimale.

   C. Insufficienza cardiaca congestizia cronica sintomatica (classe III o IV della classificazione per le malattie cardiache della New York Heart Association). D. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale come documentato dalla citologia o dall'imaging del fluido spinale. e. Anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia. F. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo.

6. - Storia di secondi tumori maligni con aspettativa di vita <2 anni o necessità di terapia che confonderebbero i risultati dello studio. Questo non include quanto segue:

   1. Carcinoma basocellulare della pelle.
   2. Carcinoma a cellule squamose della pelle.
   3. Carcinoma in situ della cervice.
   4. Carcinoma in situ della mammella.
   5. Carcinoma in situ della vescica.
   6. Reperto istologico incidentale di cancro alla prostata (stadio TNM di T1a o T1b).

7. Sieropositività nota o anamnesi di infezione virale attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite B o C (HBV, HCV).

   UN. Lo screening per l'epatite B è obbligatorio per tutti i pazienti (HBsAg e anti-HBc). I pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati con obinutuzumab. I pazienti devono essere indirizzati a uno specialista se sono portatori prima dell'inizio del trattamento (vedere PI o RCP). I soggetti positivi per anti-HBc e/o anti-HBs ma negativi per HBsAg e HBV DNA possono essere trattati previa consultazione con un epatologo.

8. Qualsiasi neuropatia periferica ≥ Grado NCI CTCAE 2.
9. Uso di corticosteroidi sistemici in dosi superiori al prednisone pari a 20 mg/die.
10. Medicinali con alta probabilità di causare un prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta. I soggetti che assumono farmaci cronici in questa categoria possono iscriversi dopo aver discusso con il supervisore medico se la modifica di questi farmaci non è nel miglior interesse medico del paziente.
11. Storia di ipersensibilità agli IMiD® (lenalidomide, pomalidomide, talidomide).

12. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

    1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% come determinato dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma (ECHO).
    2. Blocco di branca sinistro completo, o bifasicolare.
    3. Sindrome congenita del QT lungo.
    4. Aritmie ventricolari persistenti o incontrollate o fibrillazione atriale.
    5. QTcF > 470 msec su Screening ECG (media di registrazioni triplicate).
    6. Angina pectoris instabile o infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'inizio del CC 122.
    7. Insufficienza cardiaca congestizia incontrollata o ipertensione incontrollata.
    8. Valore di troponina-T >0,4 ng/mL o BNP >300 pg/mL. I soggetti con troponina-T al basale >ULN o BNP >100 pg/mL sono idonei ma devono essere sottoposti a valutazione cardiologica prima dell'arruolamento nello studio per la valutazione al basale e l'ottimizzazione della terapia cardioprotettiva.

13. Chemioterapia, radioterapia, terapia antitumorale sperimentale o chirurgia maggiore entro 28 giorni dalla somministrazione del giorno 1 con le seguenti eccezioni:

    UN. Braccio A: è richiesto un periodo minimo di sospensione di 5 giorni dopo l'interruzione della terapia con ibrutinib (o altri inibitori di BTK); solo i soggetti senza una rapida progressione della malattia durante il periodo di sospensione di 5 giorni potranno iscriversi al braccio A.

    io. La rapida progressione della malattia è definita come segue:

1. Per i soggetti con malattia linfonodale misurabile, l'aumento della somma dei diametri dei linfonodi più grandi (fino a 3 linfonodi) supera

1 cm al giorno OPPURE il diametro del linfonodo più grande supera i 5 cm durante il lavaggio di 5 giorni. 2. Per i soggetti con linfocitosi, l'aumento dell'ALC supera 2x109/L al giorno OPPURE l'ALC supera 100.000 x109/L durante il lavaggio di 5 giorni; B. Braccio C: non è richiesto alcun washout minimo dopo l'interruzione di ibrutinib (o altri inibitori di BTK) c. Inibitori della chinasi PI3 approvati: i soggetti possono iniziare il trattamento in studio entro 3 giorni dall'interruzione degli inibitori della chinasi PI3 approvati.

14. Diarrea persistente o malassorbimento ≥ Grado 2 NCI CTCAE, nonostante la gestione medica 15. Trasformazione attiva della malattia (es. sindrome di Richter); sono ammissibili i soggetti con sindrome di Richter che si è risolta > 2 anni dalla firma dell'ICD.

16. Pancreatite acuta o cronica nota 17. Donne in gravidanza o in allattamento

Solo braccio B (CC-122 in combinazione con ibrutinib):

18. Precedente trattamento con un inibitore BTK 19. Presenza di trombocitopenia trasfusione-dipendente o anamnesi di disturbi emorragici o condizioni cliniche (ad es. sanguinamento gastrointestinale o disturbi costituzionali) che possono aumentare il rischio di sanguinamento potenzialmente letale in caso di trombocitopenia 20. Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la firma dell'ICD 21. I farmaci che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4/5 (p. es., itraconazolo, ketoconazolo, claritromicina, ritonavir, fenitoina, pentobarbital e rifampicina) devono essere modificati; devono essere esclusi i soggetti che non possono modificare tali farmaci.

22. L'uso concomitante di anticoagulanti con warfarin o altri antagonisti della vitamina K è proibito, così come il trattamento con questi agenti nei 7 giorni precedenti la firma dell'ICD. L'uso di altri anticoagulanti (p. es., eparine) e agenti antipiastrinici è consentito a discrezione dello sperimentatore.

Solo braccio C (CC-122 in combinazione con obinutuzumab):

23. Ipersensibilità all'obinutuzumab