Mikrovaskulær dysfunktion og udvikling af insulinresistens i hele kroppen (DESIRE)

I dagens samfund overstiger tilgængeligheden af ​​fødevarer groft vores krops kaloriebehov. Overdreven kalorieindtag forårsager vægtøgning og inducerer insulinresistens, et almindeligt kendetegn ved fedme og væsentlig risikofaktor for type 2-diabetes (T2DM) og hjerte-kar-sygdomme.

De primære mål for insulinvirkning er skeletmuskulatur, fedtvæv og leveren, men nyere data peger på det vaskulære endotel som et vigtigt mål. Insulin er direkte rettet mod endotelcellen, hvor det aktiverer phosphoinositide 3-kinase, hvilket resulterer i Akt-medieret phosphorylering af endotel nitrogenoxidsyntase (eNOS). Dette fører til NO-produktion - en potent vasodilator i menneskekroppen. Samtidig aktiverer insulin også den mitogenaktiverede proteinkinase-vej i endotelceller, hvilket øger dannelsen af ​​vasokonstriktorendothelin-1 via ekstracellulær signalreguleret kinaser 1/2-signalering. Via disse to veje kan insulin regulere vaskulær tonus.

Hos raske individer fører insulinsignalering i endotelcellen til kapillær rekruttering i skeletmuskelvæv via vasodilatation af terminale arterioler. Det er blevet foreslået, at insulin på dette område regulerer leveringen af ​​insulin og glucose til skeletmuskulaturen ved at øge endoteloverfladearealet. Hos overvægtige individer og patienter med T2DM er insulinmedieret kapillærrekruttering i skeletmuskelvæv svækket, og insulinafhængig glukoseoptagelse er nedsat. Hvorvidt disse to processer er forbundet eller foregår parallelt, er stadig uvist.

Interessant nok viste undersøgelser af gnavere, at under fedme induceret af fodring med højt fedtindhold, udvikles insulinresistens i vaskulaturen, før disse reaktioner detekteres i muskel-, lever- eller fedtvæv. Derfor kan insulinsignalering i endotel ændre sig som reaktion på en positiv energibalance for at forhindre overbelastning af næringsstoffer i muskler og optimere næringsopbevaring i fedtvæv. Omvendt er det blevet antaget, at tidlig reversering af endotelinsulinresistens kunne forhindre perifer insulinresistens under forudsætning af et årsag-og-virkningsforhold mellem disse processer. Det mest overbevisende bevis for denne hypotese kom fra undersøgelser i endotelcellespecifik insulinreceptorsubstrat-2 (IRS-2) knock-out mus. Kubota et al. påvist, at nedsat insulinsignalering i endotelceller på grund af reduceret IRS-2-ekspression og insulin-induceret eNOS-phosphorylering forårsagede svækkelse af insulin-induceret kapillærrekruttering og insulinlevering, hvilket reducerede glukoseoptagelsen i skeletmuskulaturen. Desuden vendte genopretning af insulin-induceret eNOS-phosphorylering i endotelceller ved infusion af beraprostnatrium - en stabil prostaglandinanalog - fuldstændig reduktionen i kapillærrekruttering og insulinlevering i vævsspecifikke knockout-mus, der manglede IRS-2 i endotelceller og fodrede en høj -fedt kost. Som et resultat blev glukoseoptagelsen af ​​skeletmuskulaturen genoprettet i disse mus.

Disse data tyder på, at farmakologisk stimulering af vævsperfusion kan love som en terapeutisk strategi til at øge bortskaffelsen af ​​glukose i hele kroppen og dermed forhindre eller reducere hyperglykæmi. Hos mennesker mangler der imidlertid data, der forbinder forbedring af kapillærrekruttering af farmakologiske midler til genoprettelse af hele kroppens glukoseoptagelse. Lavdosis iloprost-infusion - en anden stabil prostaglandinanalog - har vist sig at forbedre insulinstimuleret glukoseoptagelse i hele kroppen, men den mekanistiske rolle af mikrovaskulær respons blev ikke vurderet. Samlet set mangler det at blive demonstreret, om forbedring af kapillærrekruttering ved endothelial insulinsignalering eller direkte stimulering af glat muskelvæv kan tjene som en attraktiv forebyggende eller terapeutisk tilgang til at omgå cellulær resistens til bortskaffelse af glukose.

Som konklusion fører vaskulær insulinresistens til afstumpet kapillærrekruttering i skeletmuskulaturen og kan føre til nedsat glukoseoptagelse på grund af et reduceret kapillæroverfladeareal til udveksling af næringsstoffer. Indtil nu er det dog uklart, om disse processer er indbyrdes forbundne eller foregår parallelt. Beviser fra dyreforsøg tyder på, at vaskulær insulinresistens går forud for nedsat glukoseoptagelse i hele kroppen og myocellulære svækkelse. Dette indikerer en potentiel årsag-virkning sammenhæng. Hos mennesker blev dette dog aldrig påvist. På den anden side kunne nedsat kapillær rekruttering af skeletmuskelvæv også beskytte muskelvæv mod overbelastning af næringsstoffer og shunt overskydende kalorier mod fedtvæv. I øjeblikket er det ukendt, om insulin omfordeler blodstrømmen fra skeletmuskulatur til fedtvæv under hyperkaloriske tilstande. Endelig er det uvist, om stimulering af vævsperfusion med et farmakologisk middel kan genoprette glukoseoptagelsen i hele kroppen er derfor en effektiv strategi til forebyggelse eller behandling af insulinresistens.