Pembrolizumab (MK-3475) hos patienter med tilbagevendende malignt gliom med en hypermutatorfænotype

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af malignt gliom ved tilmeldt institution:

  • WHO grad IV tumorer (GBM eller varianter heraf)
  • WHO grad III anaplastisk astrocytom eller oligodendrogliale tumorer eller
  • WHO grad II gliomer, hvis MR viser kontrastforstærkning
• Tumorrecidiv efter tidligere behandling, som mindst skal have omfattet strålebehandling og én cellegift kemoterapi. Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere gentagelser eller behandlingslinjer.

• Tidligere opnået tumorprøve udviser en hypermutator-fænotype. Til formålet med dette forsøg er en hypermutatorfænotype defineret som tumorer, der huser 30 mutationer (ikke-synonyme somatiske punkt- eller indelmutationer), detekteret af MSK-IMPACT eller sammenlignelig næste generations sekventering udført i et CLIA-miljø. Betinget af godkendelse af MSK Principal Investigator kan patienter med mindre end 30 mutationer være berettigede, hvis de viser en mutation i et mismatch reparationsgen eller andre mutationer i gener, der vides at være forbundet med hypermutatorfænotyper eller mikrosatellit-ustabilitet, inklusive men ikke begrænset til MLH1 , MSH2, MSH6, PMS2, POLE, POLD som bestemt ved validerede metoder, eller hvis mikrosatellitinstabilitet er til stede, som identificeret ved polymerasekædereaktion (PCR) eller andre validerede metoder.

  *Bemærk: MSK-IMPACT-analysen (Integrated Mutation Profiling for Actionable Cancer Targets) er en næste generations genomisk profilering udført på formalinfikseret, paraffin-indlejret (FFPE) tumorvæv i et CLIA-certificeret Molecular Diagnostic Service-laboratorium. IMPACT giver fuld exon-dækning af 410 cancerrelaterede gener og kan detektere basesubstitutioner, små indeler, kopiantalændringer og udvalgte gen-omlejringer. I nogle tilfælde kan yderligere assays såsom Sanger Sequencing eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) være påkrævet for at bekræfte specifikke resultater påvist på IMPACT. Patienter på MSK vil have denne analyse for at bestemme egnethed. Brug af andre validerede næste generations sekventeringsteknikker for berettigelse kan overvejes, forudsat at de udføres i et CLIA-certificeret laboratorium og er godkendt af MSK Principal Investigator.

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
• Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Et interval på ≥ 12 uger fra afslutningen af ​​tidligere strålebehandling er påkrævet, medmindre der er enten: i) histopatologisk bekræftelse af tilbagevendende tumor eller ii) ny forstærkning på MR uden for strålebehandlingsområdet
• Et interval på ≥ 4 uger efter den sidste administration af et forsøgsmiddel eller enhver anden behandling før første dosis pembrolizumab
• Skal være kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger fra tidligere behandling. Bemærk: Kirurgisk resektion for tilbagevendende tumor før indskrivning er tilladt.
• Karnofsky præstationsstatus på ≥ 70

• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som beskrevet nedenfor. Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Blodplader ≥100.000 / mcL
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥ 60 mL/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN
  • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
  • Albumin >2,5 mg/dL
  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (referenceafsnit 9.7.2). Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der kræver eskalerende eller kroniske suprafysiologiske doser af kortikosteroider (> 10 mg/d prednisonækvivalent) til kontrol af sygdommen på registreringstidspunktet
• Tidligere eller nuværende behandling med et anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har en diagnose af immundefekt, herunder Human Immunodeficiency Virus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs.

med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Ude af stand til at gennemgå MR af hjernen (dvs. pacemaker eller enhver anden kontraindikation for MRI).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har tidligere modtaget behandling med bevacizumab