SGI-110 Plus Durvalumab/Tremelimumab ved SCLC

Inklusionskriterier:

For at blive inkluderet i undersøgelsen skal patienter opfylde følgende kriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. HIPAA i USA, EU's databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
2. Alder ≥ 18 år ved studiestart
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG præstationsstatus på 0 eller 1)
4. Forventet levetid på ≥ 12 uger

5. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3) Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100,00 mm i alt bilirubin) Serum ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (for patienter med diagnosen Gilberts syndrom, direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN) AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede , i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN

   Serumkreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

   Mænd:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) . 72 x serum kreatinin (mg/dL)

   Kvinder:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

6. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Ophør med prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindelige forsøgspersoner skal også afstå fra ægcelledonation i 180 dage efter den endelige dosis af forsøgsproduktet.

   A) Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller dem, der ikke er postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation med postmenopausale gonadotropinniveauer [luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon], eller østradiolniveauer inden for postmenopausal området i henhold til lokale retningslinjer uden en alternativ medicinsk årsag).

   B) En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt.

7. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
8. Forsøgspersoner skal have en histologisk bekræftet diagnose af småcellet lungekarcinom. En frisk tumorbiopsi forud for behandling vil være påkrævet for at evaluere tumorinfiltrerende lymfocytter, PD-L1 IHC-farvning, methyleringsstatus osv. som skitseret i undersøgelsens tidslinje. Alle forsøgspersoner skal også have en C1D8 (eller C2D8) biopsi.
9. Forsøgspersoner skal have omfattende sygdom (efter NCCN-kriterier), der er progressiv eller recidiverende efter platinbaseret kemoterapi.
10. Tumorbelastningen skal være radiografisk målbar ved RECIST-kriterier.

11. På tidspunktet for dag 1 af undersøgelsen skal forsøgspersoner med metastaser i centralnervesystemet være blevet behandlet og skal være asymptomatiske og opfylde følgende:

    1. Ingen samtidig behandling, inklusive men ikke begrænset til operation, stråling og/eller kortikosteroider
    2. Neurologisk stabilitet (manglende tegn og symptomer større end baseline før XRT) indtil tidspunktet for dosering
    3. Til strålebehandling skal der gå mindst 14 dage mellem den sidste dag af stereotaktisk strålekirurgi eller gammakniv-behandling og dag 1 af protokolbehandling. For WBRT skal der være mindst 28 dage mellem sidste dag af WBRT og dag 1 i protokolbehandling.
    4. Bemærk: patienter med leptomeningeal sygdom eller ledningskompression er udelukket fra undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
2. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
3. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger.
4. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA4, inklusive tremelimumab
5. Enhver tidligere behandling med et hypomethylerende middel, inklusive decitabin, azacitidin eller SGI-110.

6. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ
7. Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, gammakniv, andet forsøgsmiddel) ≤ 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. For WBRT er udvaskningsperioden 28 dage. Lokal behandling af isolerede læsioner til palliativ RT (for eksempel ved strålebehandling) er acceptabel.
8. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet ud fra elektrokardiogram (i tre eksemplarer, hvis relevant) ved hjælp af Fredericias korrektion
9. Levercirrhose eller kronisk leversygdom Childs-Pugh B eller C.
10. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid .
11. Modtagelse af tyrosinkinasehæmmeren sunitinib inden for 90 dage før den første dosis af undersøgelsesterapi.
12. Enhver uafklaret toksicitet (> CTCAE grad 2) fra tidligere anti-cancerbehandling.
13. Enhver tidligere grad ≥ 3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1
14. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.
15. Aktiv eller tidligere dokumenteret anamnese med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
16. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
17. Anamnese med primær immundefekt
18. Historie om allogen organtransplantation
19. Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, tremelimumab, SGI-110 eller ethvert hjælpestof.
20. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser, herunder ethvert individ, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
21. Kendt historie om aktiv tuberkulose
22. Leptomeningeal carcinomatose eller ledningskompression
23. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab eller tremelimumab
24. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende en højeffektiv præventionsmetode fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.
25. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
26. Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver samtidig behandling (kirurgi, RT, kortikosteroider)
27. Personer med ukontrollerede anfald.
28. Samtidig brug af lægemidler med afførende egenskaber og/eller naturlægemidler mod forstoppelse. Disse midler bør undgås i 90 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling på grund af muligheden for forværring af diarré.
29. Kendt betydelig psykisk sygdom eller andre tilstande såsom aktiv alkohol eller andet stofmisbrug/afhængighed, der efter efterforskerens opfattelse disponerer forsøgspersonen for høj risiko for manglende overholdelse af protokollen.

Procedurer for tilbagetrækning af ukorrekt indskrevne patienter er præsenteret i afsnit 5.5.1. Hvis en patient trækker sig fra deltagelse i undersøgelsen, kan hans eller hendes tilmeldings-/randomiseringskode ikke genbruges. Udtrukne patienter vil ikke blive erstattet.