Levomilnacipran hos raske mænd

Levomilnacipran (Fetzima) er den aktive enantiomer af milnacipran (Ixel, Savella) til genoptagelse af noradrenalin (NE) og serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT). Den har en omtrentlig otte gange større affinitet for den humane NE-transportør end for 5-HT-transportøren. Dette betyder, at NE-transportøren kan være engageret i meget højere grad end 5-HT-transportøren ved forskellige doser, især ved lavere regimer. Som sådan repræsenterer levomilnacipran den spejl-antidepressive medicin af venlafaxin og duloxetin, da disse medikamenter ved deres minimale effektive doser er selektive hæmmere af 5-HT-genoptagelse, og det er ikke før daglige regimer fordobles eller tredobles, at NE-transportøren bliver engageret.

Levomilnacipran er klinisk effektiv hos patienter med svær depressiv lidelse (MDD) i doser på mellem 40 og 120 mg/dag. I betragtning af dette brede effektive dosisinterval forekommer det væsentligt at bestemme in vivo-styrken af ​​levomilnacipran og den dosis, ved hvilken det begynder at hæmme 5-HT i forhold til NE-genoptagelse hos mennesker.

De nuværende efterforskere har undersøgt antidepressivas NE-genoptagelsesblokerende egenskaber hos både raske frivillige og patienter med depression ved hjælp af tyraminpressor-tests. Denne perifere model for adrenerg funktion involverer administration af gentagne intravenøse injektioner af tyramin og måling af forbigående stigninger i systolisk blodtryk (SBP), der opstår efter en tyraminbelastning. Denne tilgang har ført til dosisafhængige SBP-stigninger, der reproduceres pålideligt med en uges mellemrum hos raske frivillige, som fik placebo, hvilket understøtter brugen af ​​tyraminpressor-testen til at vurdere den funktionelle kapacitet af forskellige medicinregimer til at hæmme NE-genoptagelse ved steady state-niveauer. Serotonin-genoptagelse er blevet grundigt undersøgt hos menneskelige deltagere ved hjælp af blodplademodellen. I dette assay bestemmes fuldblods 5-HT og/eller blodpladeindhold før og efter genoptagelseshæmmere. Da 5-HT-transportøren er ens på 5-HT-neuroner i hjernen og på blodplader, kan graden af ​​5-HT-depletering i blodet bruges som et mål for 5-HT-genoptagelsesblokade i hjernen. Sammen vil disse eksperimentelle tilgange identificere styrken af ​​levomilnacipran til NE- og 5-HT-genoptagelsesinhibering.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme styrken af ​​levomilnacipran, der kræves til at hæmme NE- og 5-HT-genoptagelse hos raske mandlige deltagere på tværs af det effektive dosisområde for medicinen (40-120 mg/dag).

Deltagere Raske mandlige deltagere vil modtage eskalerende doser af levomilnacipran, duloxetin eller placebo hver 4.-7. dag gennem en 14-23-dages periode. Tyraminpressor-proceduren vil blive brugt til at identificere den dosis, ved hvilken disse medikamenter hæmmer noradrenalin-genoptagelse. Hæmning af serotoningenoptagelse vil blive estimeret ud fra serotoninkoncentrationer i fuldblod. Tyramintest og blodudtagninger vil finde sted ved baseline (før medicinindgivelse) og 4 dage efter hver dosiseskalering.

Deltagerne vil blive tildelt en af ​​3 grupper: levomilnacipran, duloxetin eller placebo. Varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen for deltagere i de første 2 grupper vil variere fra 22-32 dage. Disse deltagere vil modtage eskalerende doser af levomilnacipran eller duloxetin over en periode på 14-23 dage efterfulgt af nedtitrerede doser over de næste 8 dage. Efterforskerne vil tilbyde et fleksibelt interval for dosiseskalering hos deltagere, der får levomilnacipran og duloxetin for at minimere bivirkninger, forbedre tolerabiliteten og maksimere forsøgspersonens fastholdelse. Deltagere i placebogruppen vil modtage den levomilnacipran-matchede placebokapsel i 14 dage.

Specifikt formål Formålet med denne undersøgelse er at vurdere noradrenalin- og serotonin-genoptagelseshæmningen af ​​levomilnacipran ved hjælp af henholdsvis tyraminpressorproceduren og blodplademodellen. To kontrolgrupper vil blive inkluderet for at demonstrere validiteten af ​​de to eksperimentelle tilgange, en aktiv komparatorgruppe og en placebogruppe. Derfor vil der være tre behandlingsarme: 1) 12 deltagere vil få eskalerende doser af levomilnacipran, 2) 12 deltagere vil få eskalerende doser af duloxetin, og 3) 12 deltagere vil modtage levomilnacipran placebo-match kapsler. Duloxetin vil blive brugt som en aktiv komparator, da det er en etableret 5-HT-genoptagelseshæmmer og en potentielt effektiv NE-genoptagelseshæmmer.

Vurderinger, der skal udføres Farmakodynamiske og sikkerhedsevalueringer: Ved hvert besøg vil et kateter blive placeret i forsøgspersonens antecubitale vene. Deltageren vil lægge sig ned og forblive på ryggen, indtil hans puls er bestemt til at være stabil (+/- ca. 5 slag/min) over to på hinanden følgende målinger foretaget med minimum 10 minutters mellemrum. Personens hjertefrekvens og blodtryk vil blive registreret fra armen kontralateralt til kateteret. Blodprøver vil blive udtaget fra kateteret, mens deltageren forbliver på ryggen. Deltagerens hjertefrekvens og blodtryk vil igen blive registreret fra armen kontralateralt til kateteret.

Plasma-lægemiddelniveauer: Plasmakoncentrationer af levomilnacipran og duloxetin vil blive bestemt ud fra liggende blodprøver efter hver dosisændring for at sikre, at potentielt afvigende resultater ikke skyldes dårlig medicinoverholdelse.

Fuldblodsserotonin-assay: Fuldblods 5-HT-koncentrationer vil blive bestemt ud fra liggende blodprøver indsamlet ved regelmæssige besøg.

Evaluering af tyraminpressorrespons: Efter at de liggende blodprøver er udtaget, vil tyramininfusionsproceduren forløbe som følger: 1) Deltageren tilsluttes hjertemonitoren, som automatisk overvåger blodtryk og hjertefrekvens. 2) Deltageren vil lægge sig ned og forblive på ryggen, indtil hans puls er bestemt til at være stabil over to på hinanden følgende målinger foretaget med minimum 10 minutters mellemrum. 3) En første lille dosis tyramin (0,5 mg) vil blive administreret intravenøst ​​for at udelukke tilstedeværelsen af ​​fæokromocytom. Fæokromocytom er en lille neuroendokrin tumor, som kan forårsage forhøjet sekretion af katekolaminer, hvilket fører til forhøjet blodtryk, hjertebanken og hovedpine. Denne tilstand vil ikke blive opdaget gennem fysisk undersøgelse eller laboratorietests. Denne dosis forventes ikke at give nogen signifikant ændring i de målte kardiovaskulære parametre. Ti minutter efter, at deltageren har modtaget 0,5 mg tyramin-dosis, vil virkningen af ​​to faste doser af intravenøs tyramin på det systoliske blodtryk blive vurderet. Først vil en 4 mg dosis tyramin blive administreret. Fem minutter efter forsøgspersonens blodtryk vender tilbage til det normale, vil en dosis på 6 mg blive administreret. 4) Hjertefrekvens, systolisk og diastolisk blodtryk vil blive registreret hvert 2. minut i mindst 10 minutter efter injektionen eller 5 minutter efter tilbagevenden af ​​baseline-blodtryk og -puls, alt efter hvad der er længst.

Sikkerheds-/overvågningsprocedurer: En læge og forskningssygeplejerskekoordinator vil være til stede under hele tyraminproceduren, og deltagerne vil forblive på enheden i yderligere 15 minutter, efter at alle tyraminpressortestprocedurer er gennemført til overvågning. Der er adgang til en automatisk ekstern hjertestarter (AED), og en crash cart med støttepersonale i nødstilfælde.