Levomilnacipran in maschi sani

Levomilnacipran (Fetzima) è l'enantiomero attivo di milnacipran (Ixel, Savella) per la ricaptazione della norepinefrina (NE) e della serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT). Ha un'affinità approssimativamente otto volte maggiore per il trasportatore NE umano che per il trasportatore 5-HT. Ciò significa che il trasportatore NE può essere impegnato in misura molto maggiore rispetto al trasportatore 5-HT a varie dosi, specialmente a regimi inferiori. In quanto tale, il levomilnacipran rappresenta il farmaco antidepressivo specchio di venlafaxina e duloxetina poiché alle loro dosi efficaci minime, questi farmaci sono inibitori selettivi della ricaptazione di 5-HT e non è fino a quando i regimi giornalieri vengono raddoppiati o triplicati che il trasportatore NE viene coinvolto.

Levomilnacipran è clinicamente efficace nei pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD) a dosi comprese tra 40 e 120 mg/die. Dato questo ampio intervallo di dosi efficaci, sembra essenziale determinare la potenza in vivo del levomilnacipran e la dose alla quale inizia a inibire la 5-HT in relazione alla ricaptazione di NE nell'uomo.

Gli attuali ricercatori hanno studiato le proprietà di blocco della ricaptazione di NE degli antidepressivi sia in volontari sani che in pazienti con depressione utilizzando i test pressori della tiramina. Questo modello periferico della funzione adrenergica prevede la somministrazione di ripetute iniezioni endovenose di tiramina e la misurazione degli aumenti transitori della pressione arteriosa sistolica (SBP) che si verificano dopo un carico di tiramina. Questo approccio ha portato ad aumenti di SBP dose-dipendenti che vengono riprodotti in modo affidabile a una settimana di distanza in volontari sani che hanno ricevuto placebo, il che supporta l'uso del test pressorio della tiramina per valutare la capacità funzionale di diversi regimi terapeutici di inibire la ricaptazione di NE a livelli di stato stazionario. La ricaptazione della serotonina è stata ampiamente studiata nei partecipanti umani utilizzando il modello delle piastrine del sangue. In questo test, il contenuto di 5-HT e/o piastrine nel sangue intero viene determinato prima e dopo la somministrazione di inibitori della ricaptazione. Poiché il trasportatore 5-HT è simile sui neuroni 5-HT nel cervello e sulle piastrine, il grado di deplezione di 5-HT nel sangue può essere utilizzato come misura del blocco della ricaptazione di 5-HT nel cervello. Insieme, questi approcci sperimentali identificheranno la potenza del levomilnacipran per l'inibizione della ricaptazione di NE e 5-HT.

Lo scopo di questo studio è determinare la potenza del levomilnacipran necessaria per inibire la ricaptazione di NE e 5-HT in partecipanti maschi sani nell'intervallo di dose efficace del farmaco (40-120 mg/die).

Partecipanti I partecipanti maschi sani riceveranno dosi crescenti di levomilnacipran, duloxetina o placebo ogni 4-7 giorni per un periodo di 14-23 giorni. La procedura del pressore della tiramina verrà utilizzata per identificare la dose alla quale questi farmaci inibiscono la ricaptazione della norepinefrina. L'inibizione della ricaptazione della serotonina sarà stimata dalle concentrazioni di serotonina nel sangue intero. Il test della tiramina e i prelievi di sangue si verificheranno al basale (prima della somministrazione del farmaco) e 4 giorni dopo ogni aumento della dose.

I partecipanti verranno assegnati a uno dei 3 gruppi: levomilnacipran, duloxetina o placebo. La durata del trattamento in studio per i partecipanti nei primi 2 gruppi sarà compresa tra 22 e 32 giorni. Questi partecipanti riceveranno dosi crescenti di levomilnacipran o duloxetina per un periodo di 14-23 giorni seguite da dosi ridotte nei successivi 8 giorni. Gli investigatori offriranno un intervallo flessibile per l'aumento della dose nei partecipanti che ricevono levomilnacipran e duloxetina per ridurre al minimo gli effetti collaterali, migliorare la tollerabilità e massimizzare la ritenzione del soggetto. I partecipanti al gruppo placebo riceveranno la capsula placebo abbinata a levomilnacipran per 14 giorni.

Obiettivo specifico L'obiettivo di questo studio è valutare le capacità di inibizione della ricaptazione della noradrenalina e della serotonina del levomilnacipran utilizzando rispettivamente la procedura del pressore della tiramina e il modello delle piastrine del sangue. Verranno inclusi due gruppi di controllo per dimostrare la validità dei due approcci sperimentali, un gruppo di confronto attivo e un gruppo placebo. Pertanto, ci saranno tre bracci di trattamento: 1) a 12 partecipanti verranno somministrate dosi crescenti di levomilnacipran, 2) a 12 partecipanti verranno somministrate dosi crescenti di duloxetina e 3) a 12 partecipanti verranno somministrate capsule di levomilnacipran placebo-match. Duloxetina sarà utilizzata come comparatore attivo in quanto è un inibitore della ricaptazione della 5-HT stabilito e un inibitore della ricaptazione della NE potenzialmente efficace.

Valutazioni da eseguire Valutazioni farmacodinamiche e di sicurezza: ad ogni visita, verrà inserito un catetere nella vena antecubitale del soggetto. Il partecipante si sdraierà e rimarrà supino fino a quando il suo polso non sarà stabile (+/- circa 5 bpm) su due misurazioni consecutive effettuate a un minimo di 10 minuti di distanza. La frequenza cardiaca e la pressione sanguigna del soggetto verranno registrate dal braccio controlaterale al catetere. I campioni di sangue verranno prelevati dal catetere mentre il partecipante rimane supino. La frequenza cardiaca e la pressione sanguigna del partecipante verranno nuovamente registrate dal braccio controlaterale al catetere.

Livelli plasmatici del farmaco: le concentrazioni plasmatiche di levomilnacipran e duloxetina saranno determinate da campioni di sangue in posizione supina dopo ogni modifica della dose per garantire che i risultati potenzialmente aberranti non siano dovuti a scarsa compliance al trattamento.

Dosaggio della serotonina nel sangue intero: le concentrazioni di 5-HT nel sangue intero saranno determinate da campioni di sangue supino raccolti durante visite regolari.

Valutazione della risposta del pressore alla tiramina: dopo aver prelevato i campioni di sangue supino, la procedura di infusione di tiramina procederà come segue: 1) Il partecipante sarà collegato all'apparato del monitor cardiaco, che monitora automaticamente la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. 2) Il partecipante si sdraierà e rimarrà supino fino a quando il suo polso non sarà determinato a essere stabile su due misurazioni consecutive effettuate a un minimo di 10 minuti l'una dall'altra. 3) Una prima piccola dose di tiramina (0,5 mg) verrà somministrata per via endovenosa per escludere la presenza di feocromocitoma. Il feocromocitoma è un piccolo tumore neuroendocrino che può causare un'elevata secrezione di catecolamine con conseguente aumento della pressione sanguigna, palpitazioni e mal di testa. Questa condizione non verrebbe rilevata attraverso esami fisici o test di laboratorio. Non si prevede che questa dose produca alcun cambiamento significativo nei parametri cardiovascolari misurati. Dieci minuti dopo che il partecipante riceve la dose di tiramina da 0,5 mg, verranno valutati gli effetti di due dosi fisse di tiramina per via endovenosa sulla pressione arteriosa sistolica. In primo luogo, verrà somministrata una dose di 4 mg di tiramina. Cinque minuti dopo che la pressione sanguigna del soggetto è tornata alla normalità, verrà somministrata una dose di 6 mg. 4) La frequenza cardiaca, la pressione arteriosa sistolica e diastolica verranno registrate ogni 2 minuti per almeno 10 minuti dopo l'iniezione o 5 minuti dopo il ritorno della pressione arteriosa di base e della frequenza cardiaca, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

Procedure di sicurezza/monitoraggio: un medico e un coordinatore dell'infermiere di ricerca saranno presenti durante l'intera procedura di tiramina e i partecipanti rimarranno sull'unità per altri 15 minuti dopo che tutte le procedure di test del pressore di tiramina sono state completate per il monitoraggio. È possibile accedere a un defibrillatore automatico esterno (DAE) ea un carrello d'urto con personale di supporto in caso di emergenza.