Post-kolposkopihåndtering af ASC-US og LSIL Pap-tests

1. BAGGRUND I 2010 var den estimerede aldersstandardiserede forekomst og dødelighedsrater for kræft i livmoderhalsen i Canada henholdsvis 7 og 2 pr. 100.000 kvinder. Planocellulært karcinom er den hyppigste type og opstår fra en præmalign planocellulær dysplasi kaldet cervikal intraepitelial neoplasi (CIN). Der er 3 grader af CIN fra I til III i rækkefølge efter stigende sværhedsgrad. En systematisk gennemgang af 73 undersøgelser af CIN's naturlige historie viste, at næsten 89 % af CIN I gik tilbage til normal eller en godartet læsion eller fortsatte uændret, og progression til CIN III forekom hos 11 % og til cancer hos 1 %. I modsætning hertil havde CIN III og II et større malignt potentiale, da henholdsvis 12 % og 5 % udviklede sig til cancer. Den lave forekomst og dødeligheden af ​​livmoderhalskræft tilskrives i vid udstrækning tilgængeligheden af ​​screening for CIN med Pap-testen (Papanicolaou farvet cervikal smear) og den kolposkopiske håndtering af cytologiske abnormiteter. Mens raterne er steget i de seneste år, forventes fald med yderligere forbedringer i Pap-testydelsen og præ-kolposkopibehandling af cytologiske abnormiteter. Ændringer i post-kolposkopi-behandlingen af ​​cytologiske abnormiteter kan også forbedre hastighederne, men streng undersøgelse af potentielle ændringer mangler.

1.1 Håndtering og resultat af cytologiske abnormiteter Bethesda System (TBS) er den anbefalede Pap-test-rapporteringsterminologi i Canada. TBS 2001 klassificerer resultater som negative for intraepitelial læsion eller malignitet (NILM) eller en epitelcelleabnormitet. Sidstnævnte omfatter 1) atypiske pladecelleceller af ubestemt betydning (ASC-US), 2) atypiske kirtelceller (AGC), 3) lavgradig pladeepitellæsion (LSIL), 4) atypiske pladeceller, kan ikke udelukke HSIL (ASC-H) ), 5) højgradigt SIL (HSIL), 6) adenocarcinoma in situ (AIS) og 7) ondartet.

Håndtering af cytologiske abnormiteter kan involvere kolposkopisk undersøgelse. Kolposkopet forstørrer livmoderhalsen og tillader rettet biopsi af enhver visualiseret slimhindeabnormitet (indtryk). En gentagen Pap-test og vævsprøvetagning af den endocervikale kanal (endocervikal curettage; ECC) kan også udføres. CIN II, III og cancer diagnosticeret ved den første kolposkopi-undersøgelse anses for at være hændelig sygdom, der er undersamplet af henvisnings-Pap-testen (hændelse >/=CIN II) 3. CIN II eller højere påvist inden for de efterfølgende 24 måneder kategoriseres som progressiv sygdom. Nogle efterforskere anser imidlertid også for en hændelig sygdom, der undslap tidligere kolposkopisk påvisning, og omtaler tilfældigt påvist og progressiv CIN II eller højere som kumulativ CIN II (CIN 2+).

Ca. 1 % af de cytologiske resultater i USA er en HSIL, 4,4 % er en ASCUS (atypiske pladeceller af ubestemt betydning for at inkludere ASC-US og ASC-H) og 1,6 % en LSIL. Canadiske data ligner noget (Calgary Laboratory Services upublicerede kvalitetssikringsdata), da op mod 60-80% af HSIL er en CIN II/III kolposkopisk undersøgelse, og behandling er passende for at forhindre livmoderhalskræft. Usikkerhed og kontrovers med hensyn til resultatet af ASC-US og LSIL eksisterede indtil afslutningen af ​​det randomiserede kliniske forsøg med ALTS (ASCUS og Low Grade Triage Study). Forsøget viste, at 13 % af de kombinerede ASCUS- og LSIL-kohorter havde en hændelse >/=CIN II, og yderligere 8 % udviklede sig til CIN II/III. Disse resultater understregede vigtigheden af ​​at håndtere lavgradige cytologiske abnormiteter for at forhindre livmoderhalskræft.

1.2 Præ-kolposkopibehandling af ASC-US og LSIL Den nuværende behandling af ASC-US og LSIL i Canada er styret af retningslinjerne for klinisk praksis fra Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (SOGC) og retningslinjerne fra 2001 og 2006 fra American Society til kolposkopi og cervikal patologi (ASCCP). Behandlingsmuligheder omfatter henvisning til kolposkopi efter et enkelt eller dobbelt testresultat af ASC-US eller LSIL eller et enkelt ASC-US resultat, der tester positivt for HPV (Human Papilloma Virus) DNA (deoxyribonukleinsyre). Ledelsen i Canada er for det meste baseret på gentagen Pap-testning, da HPV-testning ikke rutinemæssigt er tilgængelig i alle jurisdiktioner. For eksempel i Alberta er 2 års gentagen Pap-test udført med 6-måneders intervaller standarden for en ASC-US eller LSIL påvist under rutinescreening, og henvisning til kolposkopi forekommer, når opfølgende Pap-tests viser persistens eller progression.

1.3 Kolposkopibehandling af ASC-US og LSIL Slimhindeabnormiteter i livmoderhalsen biopsieres, og yderligere behandling er baseret på de histopatologiske resultater. Gentagelse af Pap-testen ved kolposkopi er af minimal værdi i den tilføjede påvisning af CIN II/III/cancer og udføres ikke rutinemæssigt. En ECC anbefales til at prøve sygdom i den endocervikale kanal. ASC-US- og LSIL-test med hændelse >/=CIN II behandles med ablation eller excision, mens de med

1.4 Post-kolposkopi-behandling af ASC-US og LSIL Post-kolposkopi-behandlingen af ​​kvinder henvist med ASC-US eller LSIL, og som ikke har hændelse >/=CIN II, er stadig usikker. Administrationsalgoritmer er tilgængelige fra ASCCP på trods af fraværet af stærke beviser til at understøtte alle anbefalingerne. Blandt dem med

Post-kolposkopibehandling af ASC-US og LSIL i Canada er meget varierende og afspejler sandsynligvis manglen på stærke beviser, der understøtter de eksisterende retningslinjer. Baseret på 102 undersøgelsessvar fra 252 canadiske kolposkopister anbefalede 43 % udskrivning fra kolposkopi for ASC-US/LSIL negativ for CIN, mens 53 % anbefalede gentagen kolposkopi. For ASCUS/LSIL-positiv for CIN I anbefalede 13 % udskrivning til Pap-testopfølgning, 65 % anbefalede gentagen kolposkopi og 16 % anbefalede behandling. Antallet af opfølgende kolposkopiundersøgelser var variabelt, men der var mindst én efter 6 måneder og oftere en anden efter 12 måneder. Undersøgelsen fremhævede en større afhængighed af kolposkopi som en standard for opfølgende behandling og en tilbageholdenhed med at udskrive kvinder til opfølgning med rutinemæssige Pap-test udført i den primære pleje. Navnlig rapporterede ingen deltagere, at de brugte HPV DNA-test. Det høje (48 %) niveau af undersøgelsesdeltagelse og individuelle deltageres kommentarer vidnede om samfundets interesse i videnskabeligt at evaluere den bedste post-kolposkopi-styringsstrategi for dette kliniske scenarie.

1.4 Post-kolposkopibehandling af ASC-US og LSIL negativ for hændelse CIN II/III ALTS-forsøget var primært designet til at vurdere præ-kolposkopibehandlingen af ​​kvinder med ASCUS eller LSIL. Senere blev nogle af forsøgsdataene brugt til at teste gentagen cytologi og HPV-test som post-kolposkopi-behandlingsmuligheder. Gentagen kolposkopiundersøgelse kunne ikke måles som en behandlingsmulighed. HPV-test efter 12 måneder viste sig at være 92 % følsomme for progression til >/=CIN II blandt dem med

2 FORSKNINGSDESIGN Dette er et randomiseret, kontrolleret pilotforsøg udført på Holy Cross Colposcopy Clinic i Calgary Health Zone med det formål at teste et randomiseret klinisk forsøg, som vil blive designet til at teste ovennævnte mål. Piloten vil teste rekruttering, randomisering, operationel gennemførlighed og kliniske resultater. Pilotdataene vil blive føjet til det fremtidige komplette forslag til det kliniske forsøg. Potentielle yderligere undersøgelser, der stammer fra det kliniske forsøg, vil omfatte evaluering af molekylære determinanter for udfaldet, f.eks. persistens af specifikke HPV-typer, viral belastning og viral integration, analyser af tidsmæssige ændringer i adfærdsfaktorer og omkostningseffektivitet af de 3 arme.

3 FORSKNINGSMETODIK 3.1 Pilotprøve, indskrivning og randomisering

Sædvanlige kolposkopiske og patologiske metoder vil blive anvendt ved den indledende undersøgelse, og en gentagen Pap-test vil ikke blive udført. Efter tilmelding vil baseline-data blive udtrukket af undersøgelsesteamet fra klinikdiagrammerne, inklusive dato for henvisningen Pap-test og resultat, dato for kolposkopi-undersøgelsen, kolposkopi-aftryk og cervikal biopsi og ECC-resultater. Dem med

Al livmoderhalssygdom identificeret ved disse henvisninger tilbage til kolposkopi vil blive behandlet i overensstemmelse med standardprotokoller.

4 DATASTYRING OG ANALYSE 4.1 Datahåndtering Alle data indsamlet af forskerholdet vil blive indsamlet på en afidentificeret måde i REDCap-softwaren, der administreres af University of Calgary. Dataafvigelser vil blive gennemgået af en uafhængig tredjepart. Dataformularer vil blive kontrolleret før dataindtastning, og rækkevidde- og logiktjek udføres regelmæssigt på indtastede data for at sikre kvaliteten af ​​dataene. Alle resultater, der ser ud til at være uden for rækkevidde eller ikke overholder logiske kontroller, vil blive kontrolleret med hospitalets eller klinikkens sagsnotater og kvinden og hendes kliniker.

4.2 Dataanalyse Patientdemografi og karakteristika vil blive rapporteret ved hjælp af beskrivende statistik, og sammenligninger mellem de tre arme vil blive udført ved hjælp af Chi-square-testen eller Fishers eksakte test for kategoriske variable og Kruskal-Wallis-testen for kontinuerte variable. For det primære resultat vil efterforskerne rapportere andelen af ​​højrisikosygdomme sammen med 95 % konfidensintervaller og sammenligne armene ved hjælp af relative risici og 95 % konfidensintervaller med Kolposkopi-armen som referencegruppe. Sensitivitet, specificitet, positiv prædiktiv værdi og negativ prædiktiv værdi vil blive beregnet i hver arm. SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) vil blive brugt til analyser. Der er en hypotese om non-inferiority af gentagne Pap- og HPV-test-opfølgningsstrategier i forhold til kolposkopi. Mindreværd vil blive defineret som den mindste relative ulempe i sensitivitet, der ville være af praktisk klinisk interesse. Efterforskere antager, at denne margen er mindre end 1 % baseret på uformelle diskussioner med kolposkopister i Calgary og i mangel af relevante publikationer.