Gestione Post Colposcopia dei Pap Test ASC-US e LSIL

1. BACKGROUND Nel 2010 i tassi stimati di incidenza e mortalità standardizzati per età per cancro della cervice uterina in Canada erano rispettivamente di 7 e 2 per 100.000 donne. Il carcinoma a cellule squamose è il tipo più frequente e deriva da una displasia squamosa precancerosa chiamata neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN). Esistono 3 gradi di CIN da I a III in ordine di gravità crescente. Una revisione sistematica di 73 studi sulla storia naturale della CIN, ha determinato che quasi l'89% delle CIN I regrediva a lesioni normali o benigne o persisteva invariato, e la progressione a CIN III si verificava nell'11% e al cancro nell'1%. Al contrario, CIN III e II avevano un maggiore potenziale maligno poiché rispettivamente il 12% e il 5% sono progrediti verso il cancro. I bassi tassi di incidenza e mortalità del cancro cervicale sono in gran parte attribuiti alla disponibilità di screening per CIN con il Pap test (striscio cervicale colorato con Papanicolaou) e alla gestione colposcopica delle anomalie citologiche. Mentre i tassi si sono stabilizzati negli ultimi anni, sono attese diminuzioni con ulteriori miglioramenti nelle prestazioni del Pap test e nella gestione pre-colposcopia delle anomalie citologiche. Anche le modifiche alla gestione post-colposcopia delle anomalie citologiche potrebbero migliorare i tassi, ma mancano indagini rigorose sui potenziali cambiamenti.

1.1 Gestione ed esito delle anomalie citologiche Il Sistema Bethesda (TBS) è la terminologia raccomandata per la refertazione del Pap test in Canada. TBS 2001 classifica i risultati come negativi per lesione o malignità intraepiteliale (NILM) o un'anomalia delle cellule epiteliali. Quest'ultimo include 1) cellule squamose atipiche di significato indeterminato (ASC-US), 2) cellule ghiandolari atipiche (AGC), 3) lesione intraepiteliale squamosa di basso grado (LSIL), 4) cellule squamose atipiche, non possono escludere HSIL (ASC-H ), 5) SIL di alto grado (HSIL), 6) adenocarcinoma in situ (AIS) e 7) maligno.

La gestione delle anomalie citologiche può comportare l'esame colposcopico. Il colposcopio ingrandisce la cervice e consente la biopsia diretta di qualsiasi anomalia della mucosa visualizzata (impronta). È inoltre possibile eseguire un Pap test ripetuto e un prelievo di tessuto del canale endocervicale (curettage endocervicale; ECC). CIN II, III e cancro diagnosticato al primo esame di colposcopia sono considerati malattia incidente sottocampionata dal Pap test di riferimento (incidenza >/=CIN II) 3. CIN II o superiore rilevata entro i successivi 24 mesi è classificata come malattia progressiva. Alcuni ricercatori, tuttavia, la considerano anche una malattia incidente che è sfuggita al precedente rilevamento colposcopico e si riferiscono a CIN II o superiori rilevati incidentalmente e progressivi come CIN II cumulativi (CIN 2+).

Circa l'1% dei risultati citologici negli Stati Uniti è un HSIL, il 4,4% è un ASCUS (cellule squamose atipiche di significato indeterminato per includere ASC-US e ASC-H) e l'1,6% un LSIL. I dati canadesi sono in qualche modo simili (dati di garanzia della qualità non pubblicati di Calgary Laboratory Services), poiché oltre il 60-80% di HSIL è un esame colposcopico CIN II/III e il trattamento è appropriato per prevenire il cancro cervicale. L'incertezza e la controversia in merito all'esito di ASC-US e LSIL esistevano fino al completamento dello studio clinico randomizzato ALTS (ASCUS e Low Grade Triage Study). Lo studio ha stabilito che il 13% delle coorti ASCUS e LSIL combinate ha avuto un incidente >/=CIN II e un ulteriore 8% è progredito a CIN II/III. Questi risultati hanno sottolineato l'importanza di gestire le anomalie citologiche di basso grado per prevenire il cancro cervicale.

1.2 Gestione pre-colposcopia di ASC-US e LSIL L'attuale gestione di ASC-US e LSIL in Canada è guidata dalle linee guida di pratica clinica della Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (SOGC) e dalle linee guida 2001 e 2006 dell'American Society per Colposcopia e Patologia Cervicale (ASCCP). Le opzioni di gestione includono il rinvio alla colposcopia dopo un singolo o doppio risultato del test di ASC-US o LSIL o un singolo risultato di ASC-US che risulta positivo per HPV (Human Papilloma Virus) DNA (acido desossiribonucleico). La gestione in Canada si basa principalmente sulla ripetizione del Pap test poiché il test HPV non è di routine disponibile in tutte le giurisdizioni. Ad esempio, in Alberta, 2 anni di Pap test ripetuti a intervalli di 6 mesi sono lo standard per un ASC-US o LSIL rilevato durante lo screening di routine e il rinvio alla colposcopia si verifica quando i Pap test di follow-up mostrano persistenza o progressione.

1.3 Gestione della colposcopia di ASC-US e LSIL Le anomalie della mucosa della cervice vengono sottoposte a biopsia e il trattamento aggiuntivo si basa sui risultati istopatologici. La ripetizione del Pap test in colposcopia ha un valore minimo nel rilevamento aggiuntivo di CIN II/III/cancro e non viene eseguita di routine. Si raccomanda un ECC per campionare la malattia nel canale endocervicale. I test ASC-US e LSIL con incidente >/=CIN II sono trattati con ablazione o escissione, mentre quelli con

1.4 Gestione post-colposcopia di ASC-US e LSIL La gestione post-colposcopia delle donne inviate con ASC-US o LSIL e che non hanno incidente >/=CIN II è ancora incerta. Gli algoritmi di gestione sono disponibili presso l'ASCCP nonostante l'assenza di prove evidenti a sostegno di tutte le raccomandazioni. Tra quelli con

La gestione post-colposcopia di ASC-US e LSIL in Canada è molto variabile e probabilmente riflette la mancanza di una forte evidenza a sostegno delle linee guida esistenti. Sulla base di 102 risposte al sondaggio di 252 colposcopisti canadesi, il 43% ha raccomandato la dimissione dalla colposcopia per ASC-US/LSIL negativo per CIN, mentre il 53% ha raccomandato di ripetere la colposcopia. Per ASCUS/LSIL positivo per CIN I, il 13% ha raccomandato la dimissione al Pap test di follow-up, il 65% ha raccomandato di ripetere la colposcopia e il 16% ha raccomandato il trattamento. Il numero di esami colposcopici di follow-up è stato variabile ma ce n'è stato almeno uno a 6 mesi e più spesso un secondo a 12 mesi. L'indagine ha evidenziato una maggiore dipendenza dalla colposcopia come standard di cura di follow-up e una riluttanza a dimettere le donne per il follow-up con Pap test di routine eseguiti nell'ambito delle cure primarie. In particolare, nessun partecipante ha riferito di aver utilizzato il test del DNA dell'HPV. L'alto livello (48%) di partecipazione al sondaggio ei commenti dei singoli partecipanti hanno attestato l'interesse della comunità nel valutare scientificamente la migliore strategia di gestione post-colposcopia per questo scenario clinico.

1.4 Gestione post-colposcopia di ASC-US e LSIL negativi per CIN II/III incidente Lo studio ALTS è stato progettato principalmente per valutare la gestione pre-colposcopia delle donne con ASCUS o LSIL. Successivamente, alcuni dei dati della sperimentazione sono stati utilizzati per testare la citologia ripetuta e il test HPV come opzioni di gestione post-colposcopia. La ripetizione dell'esame di colposcopia non può essere misurata come opzione di gestione. Il test HPV a 12 mesi è risultato essere sensibile al 92% per la progressione a >/= CIN II tra quelli con

2 DISEGNO DELLA RICERCA Questo è uno studio pilota randomizzato controllato eseguito presso la Holy Cross Colposcopy Clinic della Calgary Health Zone allo scopo di testare uno studio clinico randomizzato che sarà progettato per testare gli obiettivi sopra indicati. Il pilota testerà il reclutamento, la randomizzazione, la fattibilità operativa e gli esiti clinici. I dati pilota saranno aggiunti alla futura proposta completa della sperimentazione clinica. I potenziali studi aggiuntivi derivanti dalla sperimentazione clinica includeranno la valutazione dei determinanti molecolari dell'esito, ad es. persistenza di specifici tipi di HPV, carica virale e integrazione virale, analisi dei cambiamenti temporali nei fattori comportamentali e rapporto costo-efficacia dei 3 bracci.

3 METODOLOGIA DELLA RICERCA 3.1 Campione pilota, arruolamento e randomizzazione

All'esame iniziale verranno applicate le consuete pratiche colposcopiche e patologiche e non verrà eseguito un Pap test ripetuto. Dopo l'arruolamento, i dati di riferimento saranno estratti dal team dello studio dalle cartelle cliniche, inclusa la data del Pap test di riferimento e il risultato, la data dell'esame di colposcopia, l'impressione della colposcopia e la biopsia cervicale e i risultati dell'ECC. Quelli con

Tutte le malattie cervicali identificate in questi rinvii alla colposcopia saranno gestite secondo i protocolli standard.

4 GESTIONE DEI DATI E ANALISI 4.1 Gestione dei dati Tutti i dati raccolti dal gruppo di ricerca saranno raccolti in modo non identificato nel software REDCap gestito dall'Università di Calgary. Le discrepanze nei dati saranno esaminate da una terza persona indipendente. I moduli dei dati saranno controllati prima dell'inserimento dei dati e i controlli logici e di intervallo verranno eseguiti regolarmente sui dati inseriti per garantire la qualità dei dati. Eventuali risultati che sembrano essere fuori range o non conformi ai controlli logici saranno controllati con le note del caso ospedaliero o clinico e la donna e il suo medico.

4.2 Analisi dei dati I dati demografici e le caratteristiche dei pazienti saranno riportati utilizzando statistiche descrittive e il confronto tra i tre bracci sarà effettuato utilizzando il test Chi-quadro o il test esatto di Fisher per le variabili categoriche e il test di Kruskal-Wallis per le variabili continue. Per l'esito primario, i ricercatori riporteranno la percentuale di malattia ad alto rischio insieme agli intervalli di confidenza del 95% e confronteranno i bracci utilizzando i rischi relativi e gli intervalli di confidenza del 95%, con il braccio Colposcopia come gruppo di riferimento. Sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e valore predittivo negativo saranno calcolati in ciascun braccio. SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) verrà utilizzato per le analisi. Si ipotizza la non inferiorità delle strategie di follow-up delle politiche di ripetizione del Pap test e dell'HPV rispetto alla colposcopia. L'inferiorità sarà definita come il più piccolo svantaggio relativo nella sensibilità che sarebbe di interesse clinico pratico. Gli investigatori presumono che questo margine sia inferiore all'1% sulla base di discussioni informali con colposcopisti a Calgary e in assenza di pubblicazioni pertinenti.