Fase I-studie af forbindelse 451238 og strålebehandling i blødvævssarkom

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal have en diagnose af blødvævssarkom med mindst 2 metastaser, der ikke er egnet til helbredelse ved brug af konventionelle behandlinger. Mindst én læsion skal være egnet til at modtage palliativ strålebehandling. Strålebehandlingens målvolumen skal være mellem halsen og mellemgulvet i thorax, ekstremitetens stamme.
• Histologisk bekræftet diagnose af blødvævssarkom.
• Alder ≥ 18 år.
• Forventet levetid > 12 uger.
• Mindst ét sted med tilgængelig sygdom til pre- og post-behandlings kernobiopsier.
• Mindst to steder med målelig sygdom på CT.
• ECOG Performance Status ≤ 1.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion.
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret af en estimeret kreatinin clearance ≥ 30 mL/min ifølge Cockcroft-Gault formlen.
• Tilstrækkelig leverfunktion.
• Skriftlig, frivillig informeret samtykke.
• Patienter kan have modtaget ≥ 1 eller flere linjer systemiske terapier. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mandlige partnere til WOCBP skal acceptere at bruge 2 højeffektive præventionsmetoder fra afgivelse af informeret samtykke i en periode på 28 dage før administration af første dosis af forbindelse 451238, gennem hele behandlingen med forbindelse 451238 og i mindst 60 dage efter behandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder inkluderer præmenopausale kvinder og kvinder inden for de første 2 år efter menopausens start. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ≤ 72 timer før dag 1 af studiet som defineret i afsnit 7.3.7.
• Kvinder i den fødedygtige alder inkluderer præmenopausale kvinder og kvinder inden for de første 2 år efter menopausens start. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ≤ 72 timer før dag 1 af studiet som defineret i afsnit 7.3.7. Se CTFG Præventionsvejledning 15.09.2015.
• Deltagere, der kræver hormonersættelse med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med henblik på hormonersættelse og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ækvivalent prednison pr. dag.
• Administration af steroider via en rute, der er kendt for at resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intraokulær eller inhalation), er acceptable.
• Patienter med en kontraindikation mod MRI (standard billeddiagnostik kun for ekstremitetssygdom) kan indgå i studiet og vil have CT-baserede RECIST 1.1 vurderinger.
• Hos patienter, der har symptomer, når de vurderes ved hjælp af CTCAE v.4.0, er disse kun af sværhedsgrad 0 eller 1.

Eksklusionskriterier:

• Systemisk kemoterapi inden for 28 dage før studiestart.
• Tidligere systemisk terapi.
• Patienter, der kan helbredes ved konventionel multidisciplinær behandling.
• Patienter med kendt centralnervesystem metastatisk sygdom er ikke berettigede til inddrage.
• Patienter med alvorlig og/eller ukontrolleret samtidig medicinsk sygdom, som efter forsøgslederens vurdering kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen.
• Patienter, der har modtaget strålebehandling ≤ 4 uger før dag 1 af studiet eller som ikke er tilstrækkeligt kommet sig over bivirkninger.
• Tidligere strålebehandling inden for behandlingsområdet.
• Patienter, der har aktive infektioner, der kræver terapi.
• Patienter med en historie af Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B eller Hepatitis C. Positiv test for HBV overfladeantigen og/eller bekræftende HCV RNA (hvis anti-HCV antistof testet positivt).
• Patienter, der har en kendt psykisk lidelse eller stofmisbrugsforstyrrelse, der vil forstyrre samarbejdet med forsøgets krav.
• Patienter, der har modtaget systemisk antikræftbehandling før den første dosis af studiepræparat inden for følgende tidsrammer:
• Patienter, der har modtaget biologisk terapi inden for 4 uger.
• Patienter, der har gennemgået større kirurgi ≤ 2 uger før start af studiepræparat.
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie af autoimmun sygdom eller syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Patienter med vitiligo eller opløst barndomsastma/atopi ville være undtagelse fra denne regel. Patienter, der kræver inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra studiet. Patienter med hypothyreose ikke fra autoimmun sygdom, der er stabil på hormonerstatning, vil ikke blive udelukket fra studiet.
• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGEN for følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag prednison eller ækvivalent; c. Steroider som premedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT-scanning premedicinering). xvi. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoide sygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
• Nuværende alvorlig akut eller kronisk colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose.
• Kvinder, der er gravide eller ammer/ammer.
• Kendt overfølsomhed over for forbindelse 451238.
• Patienter med en historie af ikke-infektiøs pneumonitis, der har krævet et forløb med orale eller intravenøse steroider for at hjælpe med genopretning, eller interstitiel lungesygdom.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebralt vaskulært uheld/slagtilfælde (< 6 måneder før inddrage), myokardieinfarkt (< 6 måneder før inddrage), ustabil angina pectoris, kongestivt hjertesvigt (≥ New York Heart Association Klassifikation Klasse II) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Patienter, der kræver steroidersættelsesdoser over fysiologiske behov, vil blive betragtet som uegnede til dette studie: tilladt op til 20 mg hydrocortison (eller 5 mg prednisolon) om morgenen og 10 mg hydrocortison (eller 2,5 mg prednisolon) om aftenen.
• Patienter med risikofaktorer for tarmobstruktion eller tarmperforation (eksempler inkluderer, men er ikke begrænset til, en historie af akut divertikulitis, intraabdominalt abscess, abdominal carcinomatose).
• Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen.
• Tidligere ondartet sygdom inden for de sidste 5 år med undtagelse af basal- eller pladecelcarcinom i huden eller cervixcarcinom in situ.
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere terapi (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller andre Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på forsøgslederens vurdering, acceptable. xxviii. Patienter på antikoagulationsmedicin.
• Patienter, der har symptomer, som når de vurderes ved hjælp af CTCAE v.4.0, er af sværhedsgrad 2 eller derover.