Studio di Fase I del Composto 451238 e Radioterapia nel Sarcoma dei Tessuti Molli

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi di sarcoma dei tessuti molli con almeno 2 metastasi non idonee alla cura con trattamenti convenzionali. Almeno una lesione deve essere idonea a ricevere radioterapia palliativa. Il volume tumorale bersaglio della radioterapia deve essere compreso tra il collo e il diaframma nel torace, tronco di un arto.
• Diagnosi istologicamente confermata di sarcoma dei tessuti molli.
• Età ≥ 18 anni.
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Almeno un sito di malattia accessibile per biopsie pre- e post-trattamento.
• Almeno due siti di malattia misurabile alla TC
• Stato di performance ECOG ≤ 1.
• Funzione midollare adeguata
• Funzione renale adeguata definita da una clearance della creatinina stimata ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault.
• Funzione epatica adeguata.
• Consenso informato volontario scritto.
• I pazienti possono aver ricevuto ≥ 1 o più linee di terapie sistemiche. Donne in età fertile (WOCBP) e partner maschili di WOCBP devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci dalla sottoscrizione del consenso informato per un periodo di 28 giorni prima della somministrazione della prima dose del composto 451238, durante tutto il trattamento con il composto 451238 e per almeno 60 giorni dopo il trattamento. Le donne in età fertile includono donne in pre-menopausa e donne entro i primi 2 anni dall'inizio della menopausa. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo ≤ 72 ore prima del Giorno 1 dello studio come definito nella sezione 7.3.7.
• Le donne in età fertile includono donne in pre-menopausa e donne entro i primi 2 anni dall'inizio della menopausa. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo ≤ 72 ore prima del Giorno 1 dello studio come definito nella sezione 7.3.7. Vedere le Linee guida sulla contraccezione CTFG 15.09.2015.
• Soggetti che richiedono terapia ormonale sostitutiva con corticosteroidi sono eleggibili se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o equivalente di 10 mg di prednisone al giorno
• La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per determinare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, intraoculare o per inalazione) è accettabile.
• I pazienti con una controindicazione alla risonanza magnetica (imaging standard di cura solo per la malattia degli arti) possono essere inseriti nello studio e avranno valutazioni RECIST 1.1 basate sulla TC.
• Nei pazienti che presentano sintomi, quando valutati utilizzando CTCAE v.4.0, questi sono solo di grado 0 o 1 di gravità.

Criteri di esclusione:

• Chemioterapia sistemica entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Terapia sistemica precedente.
• Pazienti che sono curabili con gestione multidisciplinare convenzionale.
• I pazienti con malattia metastatica nota del sistema nervoso centrale non sono idonei all'arruolamento.
• Pazienti con malattia medica concomitante grave e/o non controllata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe causare rischi di sicurezza inaccettabili o compromettere l'aderenza al protocollo.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤ 4 settimane prima del Giorno 1 dello studio o che non si sono ripresi adeguatamente dagli effetti collaterali.
• Radioterapia precedente nell'area di trattamento.
• Pazienti che hanno infezioni attive che richiedono terapia.
• Pazienti con una storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. Test positivo per l'antigene di superficie dell'HBV e/o RNA dell'HCV confermativo (se l'anticorpo anti-HCV è risultato positivo).
• Pazienti che hanno un disturbo psichiatrico noto o di abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale sistemico prima della prima dose del farmaco in studio entro i seguenti periodi di tempo:
• Pazienti che hanno ricevuto terapia biologica entro 4 settimane.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
• Pazienti con malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta costituirebbero un'eccezione a questa regola. I pazienti che richiedono steroidi inalatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I pazienti con ipotiroidismo non da malattia autoimmune che è stabile con terapia ormonale sostitutiva non saranno esclusi dallo studio.
• Uso attuale di farmaci immunosoppressori, TRANNE i seguenti: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (es. iniezione intra-articolare); b. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente; c. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (es. premedicazione per TC). xvi. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare. I pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo- o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressore sono eleggibili.
• Trapianto d'organo precedente incluso il trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Colite acuta o cronica grave attuale, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Ipersensibilità nota al composto 451238.
• Pazienti con una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto un ciclo di steroidi orali o endovenosi per favorire il recupero, o malattia polmonare interstiziale.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): ictus/accidente cerebrovascolare (< 6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (< 6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ Classe II della classificazione della New York Heart Association), o aritmia cardiaca grave che richiede farmaci.
• I pazienti che richiedono dosi di steroidi sostitutive superiori ai requisiti fisiologici saranno considerati non idonei per questo studio: consentiti fino a 20 mg di idrocortisone (o 5 mg di prednisolone) al mattino e 10 mg di idrocortisone (o 2,5 mg di prednisolone) alla sera.
• Pazienti con fattori di rischio per ostruzione intestinale o perforazione intestinale (esempi includono ma non sono limitati a una storia di diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, carcinomatosi addominale).
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale.
• Malattia maligna precedente negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle o del carcinoma cervicale in situ.
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, alopecia, neuropatia sensoriale Grado ≤ 2, o altro Grado ≤ 2 che non costituisce un rischio di sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore sono accettabili. xxviii. Pazienti in terapia anticoagulante.
• Pazienti che presentano sintomi che, quando valutati utilizzando CTCAE v.4.0, sono di grado di gravità 2 o superiore.