Praziquantel til børn under 4 år (PIP)

Over 200 millioner individer på verdensplan er inficeret med en af ​​tre fremherskende arter af schistosomer, hvor over halvdelen af ​​infektionerne forekommer hos børn.1 Nylige undersøgelser har fremhævet det faktum, at mange børn oplever deres første infektioner før de fylder to år, med forekomsten af ​​infektion blandt børn under fire år, hvilket afspejler udbredelsen af ​​ældre børn og voksne fra samme samfund.2 Det er vigtigt, at schistosomiasis er blevet impliceret som en årsag til lineær væksthæmning, underernæring, anæmi og underernæring i neuroudviklingen blandt børn over fire år, hvilket repræsenterer en betydelig del af den globale sygdomsbyrde på grund af schistosomiasis.3 Lidt er kendt med hensyn til virkningen af ​​schistosomiasis på nøglesygdomme blandt den meget sårbare gruppe af børn under fire.

I 1980'erne blev Praziquantel (PZQ) godkendt til behandling af schistosomiasis blandt voksne og børn i alderen fire og ældre, og forbliver kun godkendt af FDA til denne aldersgruppe. I 2008 finansierede WHO undersøgelser for at behandle sikkerheden og den parasitologiske virkning af PZQ i forbindelse med S. haematobium og S. mansoni hos små børn. Baseret på disse og andre undersøgelser udsendte WHO i 2011 en rapport, der anbefalede, at børn i førskolealderen behandles som en del af "almindelige sundhedstjenester." Denne anbefaling var baseret på undersøgelser, der ikke a) evaluerede farmakokinetik/dynamik (PK-PD) i denne aldersgruppe, b) evaluerede parasitologisk effekt i S. japonicum eller c) evaluerede virkningen af ​​behandlingen på vigtige schistosomiasis-relaterede sygdomme. . Siden da ledede co-PI Bustinduy det første studie af PK-PD af PZQ ved både 40 og 60 mg/kg dosering blandt børn i alderen 3-8. Resultater fra denne undersøgelse, omend små, viste, at højere doser sandsynligvis er nødvendige, især for yngre børn. Forfattere opfordrede til yderligere undersøgelse af højere doser i denne aldersgruppe, årsagerne til den signifikante inter-individuelle variabilitet i PK-PD, bedre PD-indeks, der forbinder lægemiddeleksponering med behandlingseffekter og enantiomeraktivitet på tværs af alle tre arter før introduktion af monoenantiomere formuleringer.5

Der er således stadig betydelige huller med hensyn til behandling af børn i førskolealderen, som bidrager til den vedvarende udelukkelse af denne sårbare aldersgruppe fra forebyggende kemoterapikampagner, hvor ingen af ​​de 28 endemiske afrikanske nationer eller Filippinerne i øjeblikket inkluderer børn under alderen. af fire i kontrolprogrammer.2 I denne ansøgning foreslår vi et forsøg for at undersøge off-label brugen af ​​PZQ hos børn under fire år. Forsøget vil blive udført på to steder med høj forekomst af intestinal schistosomiasis på grund af S. mansoni (Uganda) og S. japonicum (Filippinerne) ved at anvende et to-armet enkeltblindt, placebokontrolleret modificeret cross-over forsøgsdesign blandt N=600 børn i alderen 1-4. Børn, der er inficeret med schistosomiasis, vil blive randomiseret ved baseline til at modtage 40 eller 80 mg/kg PZQ. Efter seks måneder vil vi re-randomisere halvdelen af ​​hver baseline-gruppe for at modtage en behandling med samme dosis eller placebo. Dette vil give os mulighed for at evaluere virkningen af ​​6 versus 12 måneders behandlingsintervaller på nøglemål for sygelighed, hvilket, hvad der er vigtigt, vil informere om hyppigheden af ​​behandling, der er nødvendig i denne unge aldersgruppe. Succesfuld eksekvering af følgende specifikke mål for dette forsøg vil afhjælpe de væsentlige førnævnte huller:

SA1 For at vurdere PK/PD af PZQ administreret ved forskellige dosisregimer. SA1a Til måling af lægemiddeleffektivitet i henhold til standard parasitologiske endepunkter (helbredelseshastighed og ægreduktionshastighed) 4 +/- 1 uge efter PZQ.

SA1b At udvide PD-endepunkter for lægemiddeleffektivitet til at omfatte avancerede antigentests for nøjagtigt at fange resterende ormebyrde (cirkulerende katodiske og anodiske antigener (CCA og CAA)).

SA1c At evaluere PK/PD af begge PZQ-enantiomerer givet bekymringen om, at dette varierer på tværs af arter og har varieret i undersøgelser af S. mansoni.

SA1d At vurdere den rolle, som miljøenteropati spiller i inter-individuel variabilitet i PZQ-området under kurven (AUC) demonstreret i denne aldersgruppe.

SA2 At vurdere sikkerheden og virkningen af ​​PZQ-behandling (dosis og interval) på nøglemål for morbiditet 6 og 12 måneder efter indledende behandling og mekanismer, der medierer morbiditet.

SA2a For yderligere at evaluere sikkerheden ved højere PZQ-dosering (60 mg/kg), især blandt den uundersøgte gruppe af meget små børn i alderen 1-2.

SA2b At evaluere indvirkningen af ​​forskellige doser (40 vs. 80 mg/kg) og varierende doseringsintervaller (hver 6. eller 12. måned) på jernstatus, hæmoglobin og alders- og kønsjusteret langsgående vækst og ernæringsstatus som opfanget af højde og vægt for alder og vægt for højde z-scores som bestemt af WHO Anthro.

SA2c At evaluere den mekanistiske rolle af miljø enteropati (EE) i patogenesen af ​​skistosomiasis relaterede sygdomme. Vi vil fange state of the art biomarkører af EE, herunder fækalt calprotectin, urin lactulose:mannitol ratio, serum endotoksin, serum endotoxin kerne antistof og pro-inflammatoriske cytokiner og anvende Path Modeling teknikker til at identificere mekanistiske veje.