Praziquantel nei bambini sotto i 4 anni (PIP)

Oltre 200 milioni di individui in tutto il mondo sono infettati da una delle tre specie predominanti di schistosomi, con oltre la metà delle infezioni che si verificano nei bambini.1 Recenti studi hanno evidenziato il fatto che molti bambini sperimentano le loro prime infezioni prima dei due anni, con la prevalenza dell'infezione tra i bambini sotto i quattro anni rispecchiando la prevalenza di bambini più grandi e adulti della stessa comunità.2 È importante sottolineare che la schistosomiasi è stata implicata come causa di arresto della crescita lineare, denutrizione, anemia e deficit nello sviluppo neurologico tra i bambini di età superiore ai quattro anni, rappresentando una percentuale significativa del carico globale di malattia dovuto alla schistosomiasi.3 Poco si sa per quanto riguarda l'impatto della schistosomiasi su morbilità chiave tra il gruppo altamente vulnerabile di bambini sotto i quattro anni.

Negli anni '80, Praziquantel (PZQ) è stato approvato per il trattamento della schistosomiasi tra adulti e bambini dai quattro anni in su, e rimane approvato dalla FDA solo per questa fascia di età. Nel 2008, l'OMS ha finanziato studi per affrontare la sicurezza e l'efficacia parassitologica di PZQ nel contesto di S. haematobium e S. mansoni nei bambini piccoli. Sulla base di questi e altri studi, l'OMS nel 2011 ha pubblicato un rapporto in cui raccomandava che i bambini in età prescolare fossero trattati come parte dei "servizi sanitari regolari".4 Questa raccomandazione era basata su studi che non hanno a) valutato la farmacocinetica/dinamica (PK-PD) in questo gruppo di età, b) valutato l'efficacia parassitologica in S. japonicum o c) valutato l'impatto del trattamento sulle principali morbilità correlate alla schistosomiasi . Da quel momento, il co-PI Bustinduy ha condotto il primo studio sulla PK-PD di PZQ a dosi di 40 e 60 mg/kg nei bambini di età compresa tra 3 e 8 anni. I risultati di quello studio, anche se piccoli, hanno mostrato che probabilmente sono necessarie dosi più elevate, in particolare per i bambini più piccoli. Gli autori hanno sollecitato ulteriori studi sulle dosi più elevate in questa fascia di età, le cause della significativa variabilità tra soggetti nella PK-PD, migliori indici PD che collegano l'esposizione al farmaco agli effetti del trattamento e l'attività dell'enantiomero in tutte e tre le specie prima dell'introduzione delle formulazioni monoenantiomeriche.5

Pertanto, permangono lacune significative rispetto al trattamento dei bambini in età prescolare, che contribuiscono alla persistente esclusione di questo gruppo di età vulnerabile dalle campagne di chemioterapia preventiva, con nessuna delle 28 nazioni africane endemiche della schistosomiasi o le Filippine che attualmente includono bambini di età inferiore di quattro nei programmi di controllo.2 In questa domanda, proponiamo uno studio per indagare sull'uso off-label di PZQ nei bambini di età inferiore ai quattro anni. Lo studio sarà condotto in due siti, con un'elevata prevalenza di schistosomiasi intestinale dovuta a S. mansoni (Uganda) e S. japonicum (Filippine), impiegando un disegno di studio cross-over modificato a due bracci, singolo cieco, controllato con placebo tra N=600 bambini di età compresa tra 1 e 4 anni. I bambini con infezione da schistosomiasi saranno randomizzati al basale per ricevere 40 o 80 mg/kg di PZQ. A sei mesi, randomizzeremo nuovamente metà di ciascun gruppo di riferimento per ricevere un trattamento alla stessa dose o placebo. Questo ci consentirà di valutare l'impatto degli intervalli di trattamento di 6 mesi rispetto a 12 mesi sulle misure chiave della morbilità che, soprattutto, informeranno la frequenza del trattamento necessario in questo gruppo di giovane età. La corretta esecuzione dei seguenti obiettivi specifici per questo studio colmerà le significative lacune sopra menzionate:

SA1 Per valutare la PK/PD di PZQ somministrato a diversi regimi posologici. SA1a Per misurare l'efficacia del farmaco secondo gli endpoint parassitologici standard (tasso di guarigione e tasso di riduzione delle uova) a 4 +/- 1 settimane post-PZQ.

SA1b Espandere gli endpoint PD per l'efficacia dei farmaci per includere test antigenici all'avanguardia per catturare accuratamente il carico residuo di vermi (antigeni catodici e anodici circolanti (CCA e CAA)).

SA1c Valutare il PK/PD di entrambi gli enantiomeri PZQ data la preoccupazione che questo varia tra le specie ed è variato negli studi su S. mansoni.

SA1d Valutare il ruolo dell'enteropatia ambientale nella variabilità interindividuale nell'area PZQ sotto la curva (AUC) dimostrata in questo gruppo di età.

SA2 Valutare la sicurezza e l'impatto del trattamento con PZQ (dose e intervallo) sulle misure chiave della morbilità 6 e 12 mesi dopo il trattamento iniziale e sui meccanismi che mediano la morbilità.

SA2a Per valutare ulteriormente la sicurezza di un dosaggio più elevato di PZQ (60 mg/kg), in particolare nel gruppo non studiato di bambini molto piccoli di età compresa tra 1 e 2 anni.

SA2b Valutare l'impatto di dosi diverse (40 vs. 80 mg/kg) e intervalli di somministrazione variabili (ogni 6 o 12 mesi) sullo stato del ferro, sull'emoglobina, sulla crescita longitudinale aggiustata per età e sesso e sullo stato nutrizionale, rilevati in base all'altezza e al peso per età e peso per altezza z-score come determinato dall'OMS Anthro.

SA2c Valutare il ruolo meccanicistico dell'enteropatia ambientale (EE) nella patogenesi delle morbilità correlate alla schistosomiasi. Cattureremo biomarcatori all'avanguardia di EE tra cui calprotectina fecale, lattulosio urinario: rapporto mannitolo, endotossina sierica, anticorpo core dell'endotossina sierica e citochine pro-infiammatorie e impiegheremo tecniche di Path Modeling per identificare percorsi meccanicistici.