Alvelestat (MPH966) til behandling af ALpha-1 ANTitrypsin-mangel (ATALANTa)

Inklusionskriterier:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis ALLE følgende kriterier gælder:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i bilag 3, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke og i denne protokol
2. Alder ≥18 og ≤80 år
3. Patienter med en bekræftet diagnose af AATD: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null eller en anden sjælden fænotype/genotype, der vides at være forbundet med enten lavt (serum AAT-niveau)
4. FEV1 ≥25 % forudsagt
5. Patienter vil være berettigede, hvis de enten a) ikke i øjeblikket modtager augmentationsbehandling og ikke har modtaget augmentation i de 12 uger før screening eller b) har modtaget ugentlige infusioner af augmentation ved 60 mg/kg i mindst 12 uger før screening og har til hensigt at fortsætte forøgelsen gennem studieperioden.
6. Mandligt eller kvindeligt køn a. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge en yderst effektiv prævention som beskrevet i bilag 5 under behandlingsperioden og i mindst 4 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode. Kvindelige deltagere er berettiget til at deltage, hvis de ikke er gravide; ikke ammer; og mindst én af følgende betingelser er opfyldt: i. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder som defineret i bilag 5 ELLER ii. En kvinde i den fødedygtige alder, som accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 5. Under behandlingsfasen og i mindst 4 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis ENHVER af følgende kriterier gælder:

Udelukkede medicinske tilstande

1. Forsøgspersoner med Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS eller andre AATD-fænotyper/genotyper, der ikke vides at være uafhængigt forbundet med emfysem.
2. Enhver anden klinisk diagnosticeret lungesygdom end KOL, såsom diffuse interstitielle lungesygdomme, cystisk fibrose eller klinisk signifikant bronkiektasi som bestemt af investigator
3. Akut forværring af underliggende lungesygdom, der kræver orale steroider og/eller antibiotika inden for 4 uger efter baseline
4. Akut eller kronisk hepatitis, herunder hepatitis B, hepatitis C (positive serologier, herunder hepatitis B og C antistof)
5. HIV-infektion eller anden immundefekt eller med et absolut neutrofiltal ≤1,0 × 109/L
6. Unormal leverbiokemi (alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, gamma-glutamyltransferase) >1,5 × øvre grænse for normal eller total bilirubin > øvre grænse for normal (medmindre Gilberts sygdom med normalt konjugeret bilirubin)

7. Enhver af følgende laboratorieabnormiteter er til stede ved baseline:

   1. Blodpladetal
   2. Serumalbumin ≤ 3,5 g/dL
   3. INR ≥1,2
   4. CPK ≥ ULN.
8. Anamnese eller aktuelle tegn på skrumpelever (på biopsi eller billeddiagnostik), esophageal varicer, ascites eller hepatisk encefalopati.
9. Beviser for andre former for kronisk leversygdom baseret på diagnostisk testning i henhold til retningslinjerne (dvs. autoimmun leversygdom, primær biliær cirrhose, primær skleroserende kolangitis, Wilsons sygdom, hæmokromatose eller jernoverskud).
10. Patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) som diagnosticeret ved enhver billeddiagnostisk modalitet (eller brug af lægemidler forbundet med NAFLD i mere end 2 uger i året før screening).
11. Personer med en historie med betydeligt alkoholforbrug i en periode på mere end 3 på hinanden følgende måneder inden for 1 år før screening, defineret som gennemsnit på >20g/dag hos kvindelige forsøgspersoner og >30g/dag hos mandlige forsøgspersoner.
12. Fibrose-4 (FIB-4) score >3,25

13. Enhver af følgende kardiovaskulære tilstande inden for 6 måneder før screeningsbesøget:

    1. Myokardieinfarkt eller ustabil angina
    2. Koronar bypass-operation, ballonangioplastik, perkutan koronar intervention eller revaskularisering af halspulsåren
    3. Ukontrolleret hypertension
    4. Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald
14. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association III/IV) med venstre ventrikel ejektionsfraktion < 40 %
15. Enhver klinisk signifikant 12-aflednings elektrokardiogram abnormitet ved screening eller baseline, inklusive korrigeret QT-interval ved Fridericias korrektionsmetode >450 ms eller historie med signifikant hjerterytmeforstyrrelse, inklusive lang QT-syndrom
16. Anamnese med kræft inden for de sidste 5 år, bortset fra velbehandlet basalcellekarcinom og pladecellekarcinom i huden

17. Andre dokumenterede komorbiditeter eller laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens mening kan påvirke resultatet af undersøgelsesvurderingerne, deltagernes sikkerhed eller deltagerens evne til at overholde kravene i protokollen

    Udelukket forudgående/samtidig terapi

18. Daglig brug af prednison (>10 mg dagligt) eller andre systemiske glukokortikoider i en sammenlignelig eller højere ækvivalent dosis, eller brug af andre immunsuppressive terapier er forbudt
19. Immunmodulerende monoklonale antistoffer inden for 6 måneder før screening er forbudt
20. Daglig brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) er forbudt. Daglig brug af acetaminophen op til 2 g pr. dag og aspirin op til 325 mg pr. dag er tilladt.

21. Påbegyndelse af lægemidler kendt for hepatotoksisk potentiale inden for de 28 dage før screening, herunder men ikke begrænset til: statiner, NSAIDS, amoxicillin/clavulanat, PDE-hæmmere (theophyllin, roflumilast) og anti-epileptika. Personer i etableret behandling i mere end 28 dage før screening vil ikke blive udelukket. Krav til medicin hovedsageligt metaboliseret af CYP2C9 og med snævert terapeutisk indeks (f.eks. warfarin, phenytoin) er forbudt

    Udelukket tidligere/samtidig klinisk undersøgelseserfaring

22. Deltagelse i enhver klinisk undersøgelse med medicinsk udstyr eller ikke-biologiske behandlinger inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før den indledende dosering (eller længere, hvis det kræves af lokale regler) er forbudt
23. Deltagelse i enhver klinisk undersøgelse med biologisk behandling inden for 6 måneder efter screening er forbudt

24. Tidligere deltagelse i en genterapiundersøgelse for AATD er til enhver tid forbudt

    Andre undtagelser

25. Anamnese med overfølsomhed over for alvelestat (MPH966) eller et eller flere af dets hjælpestoffer eller klassen af ​​neutrofile elastasehæmmere
26. Kendt overfølsomhed over for medicin brugt i undersøgelsesprocedurerne (f. midazolam, fentanyl og lidocain til bronkoskopi)