Tarmmikrobiota og Parkinsons sygdom

• Normal tarmmikrobiota er afgørende for at forhindre kolonisering af de skadelige bakterier ved at konkurrere med dem om vitale ressourcer såsom mad og vækstfaktorer.
• En anden måde, hvorpå tarmmikrobiota kan forbedre funktionen af ​​tarmbarrieren, er ved at beskytte og forbedre epitelial stramme junctions.
• Infektion og sygdom kan også kortvarigt påvirke den naturlige tarmflorasammensætning og som følge heraf have skadelige virkninger på værten. Toksiner produceret af patogene mikroorganismer og den fokale inflammation skabt af immunresponser på dem kan øge tarmens permeabilitet.

Nedsat tarmbarrierefunktion og deraf følgende øget tarmpermeabilitet kan føre til øget translokation af tarmbakterier over tarmvæggen og ind i det mesenteriske lymfoide væv. Ydermere kan øget permeabilitet af tarmen også øge translokationen af ​​metaboliske produkter såsom lipopolysaccharid (LPS) eller neuroaktive peptider skabt af bakterierne, der kan ændre aktiviteten af ​​det enteriske nervesystem (ENS) og centralnervesystemet (CNS). Øget eksponering af ENS eller slimhindeimmunceller for bakterier kan fremkalde en immunreaktion, der kan føre til frigivelse af inflammatoriske cytokiner og aktivering af vagusnerven og spinal afferente neuroner. Inflammatoriske cytokiner og det vagale system kan igen modulere aktiviteten af ​​CNS og ENS. Neuro/immunaktive stoffer afledt af tarmens lumen kan trænge ind i tarmslimhinden, transporteres med blod, krydse blod-hjerne-barrieren (BBB) og påvirke CNS. Tarmmikrobiota kan påvirke CNS-funktionen gennem deres evne til at syntetisere eller efterligne en række værtssignalerende neuroaktive molekyler, såsom acetylcholin (Ach), katekolaminer, gamma-aminosmørsyre (GABA), histamin, melatonin og 5-hydroxytryptamin (5-HT) serotonin). 5-HT er afgørende i reguleringen af ​​peristaltikken eller modulering af sansning.

Parkinsons sygdom (PD) er en multicentrisk neurodegenerativ lidelse karakteriseret ved akkumulering og aggregering af alfa-synuclein (α-syn) i substantia nigra i centralnervesystemet (CNS) og i andre neurale strukturer. De klassiske motoriske symptomer som bradykinesi, hvilende tremor, stivhed og sen postural ustabilitet skyldes døden af ​​dopamin-dannende celler i substantia nigra. Der er også et bredt spektrum af ikke-motoriske manifestationer, som f.eks. involverer olfaktoriske (lugttab), gastrointestinale (GI), kardiovaskulære og urogenitale systemer. Det er blevet tydeligt, at de forskellige niveauer af hjerne-tarm-aksen inklusive det autonome nervesystem (ANS) og det enteriske nervesystem (ENS) kan blive påvirket ved PD. For nylig er det også blevet erkendt, at hjerne-tarm-aksens interaktioner kan være væsentligt påvirket af tarmmikrobiotaen. På den ene side kan dysregulering af hjerne-tarm-mikrobiota-aksen i PD resultere i GI-dysfunktion, som er til stede i over 80% af PD-personer. På den anden side kan denne dysregulering også bidrage væsentligt til patogenesen af ​​PD selv, hvilket understøtter hypotesen om, at den patologiske proces spredes fra tarmen til hjernen.

TARMMIKROBIOTA OG PARKINSONS SYGGE

I løbet af det sidste årti har eksperimentelle data antydet en kompleks og tovejs interaktion mellem mave-tarmkanalen (GI) og centralnervesystemet (CNS), den såkaldte "tarm-hjerne-akse". . Ændringer i tarmmikrobiotaens sammensætning kan forårsage ændringer i tarmbarrierefunktionen og intestinal permeabilitet, hvilket påvirker ikke kun GI-epitelceller og immunsystem, men også ENS inklusive både neuroner og gliaceller. De tovejs hjerne-tarm-mikrobiota-akse-interaktioner modulerer pro- og anti-inflammatoriske responser. Det er blevet foreslået, at ændringer i tarmmikrobiotaen forbundet med tarmbetændelse kan bidrage til initieringen af ​​α-syn fejlfoldning. Der er et stigende antal beviser, der bekræfter, at ændringer i tarmmikrobiota går forud for eller forekommer i løbet af PD. Imidlertid er årsagssammenhængen mellem mikrobiotaændringerne og patogenesen af ​​PD fortsat uklar.

Det interessante koncept for molekylær mimik, der involverer mikrobiotaen i neurodegeneration, er også blevet foreslået. Faktisk foreslog Friedland, at bakterielle proteiner kan fremkalde krydsfrø misfoldning, inflammation og oxidativt stress og cellulær toksicitet i neurodegeneration, initierende eller på anden måde påvirke udviklingen af ​​PD, Alzheimers sygdom og andre relaterede lidelser. Veje til molekylære mimikprocesser induceret af bakteriel amyloid kan involvere blandt andre TLR2/1, C14 og NFκB. Primning af det medfødte immunsystem af mikrobiotaen (der findes i tarmen og mund-/næsehulerne) kan øge den inflammatoriske respons på cerebrale amyloider såsom α-syn. Trudler et al postulerede, at cerebralt amyloid kan efterligne viral eller bakteriel infektion, hvilket resulterer i gliacelleaktivering gennem TLR'er. Specifikt er det blevet dokumenteret, at neuroinflammation i PD er forbundet med opregulering af TLR2-signalering og aktivering af mikroglia. TLR2, der spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​tarmbarriereintegritet, har også vist sig at aktivere mikrogliaceller i CNS. Det er blevet foreslået, at det perifere immunrespons karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner såsom TNF-α, IL-1β og IL-8 i serumet inducerer en forstyrrelse af blod-hjerne-barrieren og fremmer mikroglia-medieret inflammation og neurotoksicitet. I en bakteriefri dyremodel har det vist sig, at tarmmikrobiotaen påvirker blod-hjernebarriere-permeabiliteten forbundet med reduceret ekspression af tight junction-proteinerne på en homologisk måde, da den påvirker tarmepitelbarrieren. For ganske nylig beviste Sui et al, at en tovejs transport af α-syn ind i og ud af hjernen ved hjælp af blod-hjerne-barrieren er mulig og foreslog, at LPS-induceret inflammation kunne øge α-syn-optagelsen i hjernen ved at forstyrre blod- hjernebarriere.

I en dyremodel af PD blev perifert induceret inflammation vist at inducere den mikrogliale komplementvej til at beskadige dopaminerge neuroner. Adskillige undersøgelser har vist, at pro-inflammatoriske faktorer forbundet med kroniske GI-sygdomme inducerer hjernebetændelse og død af dopaminerge neuroner og i sidste ende kan være ansvarlige for parkinsonisme.

Det er vigtigt, at nogle genetiske risikofaktorer kan spille en afgørende rolle i interaktionerne mellem hjerne-tarm-mikrobiota-aksen med hensyn til tarmbetændelse. Det er også blevet vist, at methyleringsstatus i SNCA-promotorregionen kan påvirke α-syn-ekspression og risikoen for PD. Derfor kan der spekuleres i en potentiel rolle for tarmmikrobiotaen som en epigenetisk faktor, der påvirker DNA-methylering. Desuden er genetisk variant af komponenten af ​​det medfødte immunsystem - TREM2 (udløsende receptor udtrykt på myeloidceller) blevet rapporteret at være forbundet med en højere risiko for PD. ε4-allelen af ​​apolipoprotein E (ApoE) har vist sig at øge risikoen for demens ved synukleinopatier såsom PD. Potentielt kan ApoE-genotype, ved at påvirke galdesyresekretionen, påvirke sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen for at fremme udviklingen af ​​organismer, der udløser fejlfoldning. Desuden har tre enkeltnukleotidpolymorfier i CARD15-genet, kendt for at være forbundet med Crohns sygdom, også vist sig at være overudtrykt hos PD-patienter, hvilket understøtter observationen af, at GI-inflammation bidrager til patogenesen af ​​PD.