Microbiota intestinale e malattia di Parkinson

• Il normale microbiota intestinale è essenziale per prevenire la colonizzazione dei batteri nocivi competendo con loro per risorse vitali come cibo e fattori di crescita.
• Un altro modo in cui il microbiota intestinale può migliorare la funzione della barriera intestinale è attraverso la protezione e il miglioramento delle giunzioni strette epiteliali.
• L'infezione e la malattia possono anche influenzare brevemente la composizione naturale della flora intestinale e di conseguenza avere effetti dannosi sull'ospite. Le tossine prodotte da microrganismi patogeni e l'infiammazione focale creata dalle risposte immunitarie ad esse possono aumentare la permeabilità intestinale.

La compromissione della funzione di barriera intestinale e il conseguente aumento della permeabilità intestinale possono portare a una maggiore traslocazione dei batteri intestinali attraverso la parete intestinale e nel tessuto linfoide mesenterico. Inoltre, l'aumento della permeabilità dell'intestino può anche aumentare la traslocazione di prodotti metabolici come il lipopolisaccaride (LPS) o peptidi neuroattivi creati dai batteri che possono alterare l'attività del sistema nervoso enterico (ENS) e del sistema nervoso centrale (SNC). L'aumento dell'esposizione dell'ENS o delle cellule immunitarie della mucosa ai batteri può provocare una risposta immunitaria che può portare al rilascio di citochine infiammatorie e all'attivazione del nervo vago e dei neuroni afferenti spinali. Le citochine infiammatorie e il sistema vagale a loro volta possono modulare l'attività del SNC e del SNE. Sostanze neuro/immunoattive derivate dal lume intestinale possono penetrare nella mucosa intestinale, essere trasportate dal sangue, attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) e colpiscono il SNC. Il microbiota intestinale può influenzare la funzione del SNC attraverso la sua capacità di sintetizzare o imitare una gamma di molecole neuroattive di segnalazione dell'ospite, come acetilcolina (Ach), catecolamine, acido gamma-aminobutirrico (GABA), istamina, melatonina e 5-idrossitriptamina (5-HT , serotonina). 5-HT è cruciale nella regolazione della peristalsi o modulazione della sensazione.

La malattia di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa multicentrica caratterizzata dall'accumulo e dall'aggregazione di alfa-sinucleina (α-syn) nella substantia nigra nel sistema nervoso centrale (SNC) e in altre strutture neurali. I classici sintomi motori come la bradicinesia, il tremore a riposo, la rigidità e l'instabilità posturale tardiva derivano dalla morte delle cellule che generano dopamina nella substantia nigra. Esiste anche un ampio spettro di manifestazioni non motorie che coinvolgono ad esempio i sistemi olfattivo (perdita dell'olfatto), gastrointestinale (GI), cardiovascolare e urogenitale. È diventato evidente che i diversi livelli dell'asse cervello-intestino, compreso il sistema nervoso autonomo (ANS) e il sistema nervoso enterico (ENS) possono essere influenzati nel morbo di Parkinson. Recentemente, è stato anche riconosciuto che le interazioni dell'asse cervello-intestino possono essere essenzialmente influenzate dal microbiota intestinale. Da un lato, la disregolazione dell'asse cervello-intestino-microbiota nel morbo di Parkinson può provocare disfunzione gastrointestinale, che è presente in oltre l'80% dei soggetti con morbo di Parkinson. D'altra parte, questa disregolazione può anche contribuire in modo significativo alla patogenesi del PD stesso, supportando l'ipotesi che il processo patologico si diffonda dall'intestino al cervello.

MICROBIOTA INTESTINALE E MALATTIA DI PARKINSON

Nell'ultimo decennio, i dati sperimentali hanno suggerito un'interazione complessa e bidirezionale tra il tratto gastrointestinale (GI) e il sistema nervoso centrale (SNC), il cosiddetto "asse intestino-cervello". . I cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale possono causare alterazioni nella funzione della barriera intestinale e nella permeabilità intestinale, interessando non solo le cellule epiteliali gastrointestinali e il sistema immunitario, ma anche l'ENS, inclusi sia i neuroni che le cellule gliali. Le interazioni bidirezionali dell'asse cervello-intestino-microbiota modulano le risposte pro e antinfiammatorie. È stato suggerito che i cambiamenti del microbiota intestinale associati all'infiammazione intestinale possano contribuire all'inizio del misfolding di α-syn. C'è un numero crescente di prove che confermano che le alterazioni del microbiota intestinale precedono o si verificano durante il decorso del morbo di Parkinson. Tuttavia, la relazione causale tra i cambiamenti del microbiota e la patogenesi del morbo di Parkinson rimane poco chiara.

È stato anche proposto l'interessante concetto di mimetismo molecolare che coinvolge il microbiota nella neurodegenerazione. In effetti, Friedland ha suggerito che le proteine ​​batteriche possono provocare misfolding incrociato, infiammazione e stress ossidativo e tossicità cellulare nella neurodegenerazione, avviando o influenzando in altro modo lo sviluppo di PD, malattia di Alzheimer e altri disturbi correlati. I percorsi dei processi di mimetismo molecolare indotti dall'amiloide batterica possono coinvolgere TLR2/1, C14 e NFκB tra gli altri. L'innesco del sistema immunitario innato da parte del microbiota (che risiede nell'intestino e nelle cavità orale/nasale) può migliorare la risposta infiammatoria agli amiloidi cerebrali come l'α-syn. Trudler et al. hanno ipotizzato che l'amiloide cerebrale possa mimare un'infezione virale o batterica con conseguente attivazione delle cellule gliali attraverso i TLR. In particolare, è stato documentato che la neuroinfiammazione nel PD è associata alla sovraregolazione della segnalazione TLR2 e all'attivazione della microglia. È stato anche scoperto che TLR2, che svolge un ruolo importante nella regolazione dell'integrità della barriera intestinale, attiva le cellule microgliali nel sistema nervoso centrale. È stato suggerito che la risposta immunitaria periferica caratterizzata dalla presenza di citochine pro-infiammatorie come TNF-α, IL-1β e IL-8 nel siero induca un'interruzione della barriera emato-encefalica e promuova l'infiammazione mediata dalla microglia e neurotossicità. In un modello animale privo di germi, è stato scoperto che il microbiota intestinale influenza la permeabilità della barriera emato-encefalica associata alla ridotta espressione delle proteine ​​della giunzione stretta in modo omologico poiché colpisce la barriera epiteliale intestinale. Molto recentemente, Sui et al. hanno dimostrato che è possibile un trasporto bidirezionale di α-syn dentro e fuori il cervello da parte della barriera emato-encefalica e hanno suggerito che l'infiammazione indotta da LPS potrebbe aumentare l'assorbimento di α-syn da parte del cervello interrompendo la circolazione sanguigna. barriera cerebrale.

In un modello animale di PD, è stato dimostrato che l'infiammazione perifericamente indotta induce la via del complemento microgliale a danneggiare i neuroni dopaminergici. Diversi studi hanno dimostrato che i fattori pro-infiammatori associati a malattie gastrointestinali croniche inducono l'infiammazione cerebrale e la morte dei neuroni dopaminergici e potrebbero eventualmente essere responsabili del parkinsonismo.

È importante sottolineare che alcuni fattori di rischio genetici possono svolgere un ruolo cruciale nelle interazioni tra l'asse cervello-intestino-microbiota rispetto all'infiammazione intestinale. È stato anche dimostrato che lo stato di metilazione nella regione del promotore SNCA può influenzare l'espressione di α-syn e il rischio di PD. Pertanto, si può ipotizzare un potenziale ruolo del microbiota intestinale come fattore epigenetico che influenza la metilazione del DNA. Inoltre, è stato riportato che la variante genetica del componente del sistema immunitario innato - TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells) è associata a un rischio più elevato di PD. È stato dimostrato che l'allele ε4 dell'apolipoproteina E (ApoE) aumenta il rischio di demenza nelle sinucleinopatie come il morbo di Parkinson. Potenzialmente, il genotipo ApoE, influenzando la secrezione di acidi biliari, potrebbe influenzare la composizione del microbiota intestinale per favorire lo sviluppo di organismi che innescano il misfolding. Inoltre, è stato dimostrato che tre polimorfismi a singolo nucleotide nel gene CARD15, noti per essere associati alla malattia di Crohn, sono sovraespressi nei pazienti con PD, supportando l'osservazione che l'infiammazione GI contribuisce alla patogenesi della PD.