Enkeltdosis- og multiple-dosis-undersøgelse for at vurdere sikkerhed og tolerabilitet af LOU064

Inklusionskriterier:

1. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke, før der foretages en vurdering.

2. Mandlige og kvindelige raske forsøgspersoner med en aldersgruppe mellem 18 og 65 år (inklusive) og i et godt generelt helbred som bestemt af tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, elektrokardiogram og laboratorietest ved screening. Raske forsøgspersoner for at deltage i del 2 eller del 4 skal desuden have en atopisk diatese for at være berettiget til disse specifikke undersøgelsesdele. Atopiske raske frivillige skal have en positiv hudpriktest for et kendt allergen ved screening (atopisk diatese), men skal være klinisk asymptomatiske og ikke kræve systemisk medicin. For at deltage i del 6 skal forsøgspersoner desuden have kronisk atopisk dermatitis (AD) i henhold til American Academy of Dermatology Consensus Criteria (Eichenfield et al 2014), som har været til stede i mindst 1 år før baseline besøget og defineret som:

   • Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥ 12 ved screening og baseline
   • IGA (Investigator's Global Assessment) ≥ 3 på en 5-punkts skala ved screening og baseline
   • BSA (Body Surface Area) involvering ≥ 8 % ved screening og baseline
   • Forsøgspersoner har påført en stabil dosis af mild topisk blødgørende middel mindst to gange dagligt i mindst 7 på hinanden følgende dage umiddelbart før baseline besøget
3. I stand til at kommunikere godt med efterforskeren, forstå og overholde undersøgelsens krav.
4. Forsøgspersoner skal veje mindst 50 kg og skal have et kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 18-30 kg/m2 (inklusive) (del 1-5) / 18-35 kg/m2 inklusive (del 6). BMI = kropsvægt (kg) / [Højde (m)]2.

5. Ved screening og første baseline vil vitale tegn (kropstemperatur, systolisk og diastolisk blodtryk og puls) blive vurderet i siddende stilling, efter at forsøgspersonen har hvilet i mindst tre minutter og igen (når det er nødvendigt) efter tre minutter i stående stilling. Vitale tegn på siddende skal være inden for følgende områder (inklusive):

   • Oral kropstemperatur mellem 35,0-37,5 °C
   • Systolisk blodtryk 90-139 mm Hg; for forsøgspersoner ≥ 55 år accepteres systolisk blodtryk op til 149 mm Hg (del 6)
   • Diastolisk blodtryk 50-89 mm Hg
   • Pulsfrekvens 50 - 90

Eksklusionskriterier

1. Brug af andre forsøgslægemidler på tidspunktet for tilmeldingen eller inden for 5 halveringstider efter tilmeldingen eller inden for 30 dage, alt efter hvad der er længst; eller længere, hvis det kræves af lokale regler.
2. Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller over for lægemidler af lignende kemiske klasser.
3. Kendt familiehistorie eller kendt tilstedeværelse af langt QT-syndrom.
4. En historie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en af ​​følgende EKG-abnormiteter ved screening og/eller forbehandling: PR > 200 msek QRS-kompleks > 120 msek QTcF > 450 msek (mænd) QTcF > 460 msek (hun)
5. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in-situ livmoderhalskræft), behandlet eller ubehandlet, inden for de seneste 5 år, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser.
6. Kendt historie med eller aktuelle klinisk signifikante arytmier.

7. Brug af alle systemiske receptpligtige lægemidler (herunder CYP3A-inducere og -hæmmere og lægemidler med arytmogent potentiale) bortset fra hormonelle præventionsmidler til kvinder i den fødedygtige alder, naturlægemidler, inden for fire (4) uger før initial dosering eller inden for 3 måneder for biologiske lægemidler (som f.eks. dupilumab), og/eller håndkøbsmedicin (OTC), kosttilskud (inklusive vitaminer) inden for to (2) uger før den første dosering. Hvis det er nødvendigt, (dvs. et tilfældigt og begrænset behov) er paracetamol acceptabelt, men det skal dokumenteres på siden Samtidig medicin/Betydende ikke-lægemiddelbehandlinger i eCRF.

   For topiske behandlinger i del 6 gælder følgende regler:

   • Topikale kortikosteroider (TCS) og topiske calcineurinhæmmere (TCI) skal stoppes

     1 uge før randomisering for at tillade en passende udvaskningsperiode.

   • Andre topiske behandlinger for AD såsom crisaborol, tjære osv. og receptpligtige fugtighedscreme eller fugtighedscreme indeholdende ingredienser såsom ceramider, mælkesyre, urinstof, α-hydroxy- eller frugtsyrer, vitamin A, D eller E skal seponeres i løbet af de 4 uger behandlingsperiode.
   • Fototerapi eller behandling i solariekabiner skal være stoppet 4 uger før baseline.
8. Donation eller tab af 400 ml eller mere blod inden for otte (8) uger før indledende dosering, eller længere, hvis det kræves af lokal lovgivning.
9. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil ophør af graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.

10. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder, mens de tager undersøgelsesbehandling og i 7 dage efter ophør med LOU064. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    - Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil.

    Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

    • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
    • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne.
    • Brug af orale (østrogen og progesteron), injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1 %) for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention. I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alderssvarende historie med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
11. Hæmoglobinniveauer under 12,0 g/dL ved screening eller første baseline.
12. Trombocyttal uden for det normale område (under 150 x 109/L eller over 450 x 109) ved screening eller første baseline.
13. Betydelig sygdom, der ikke er forsvundet inden for to (2) uger før indledende dosering.
14. Nylig (inden for de sidste tre år) og/eller tilbagevendende historie med autonom dysfunktion (f.eks. tilbagevendende episoder med besvimelse, hjertebanken osv.).
15. Nylig (inden for de sidste tre år (del 1-5)/inden for det sidste år (del 6)) og/eller tilbagevendende anamnese med akut eller kronisk bronkospastisk sygdom (herunder astma og kronisk obstruktiv lungesygdom, der kræver moderat til høj dosis systemisk steroidmedicinering (oral eller parenteral).

16. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, eller som kan bringe forsøgspersonen i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen. Investigatoren bør træffe denne beslutning under hensyntagen til forsøgspersonens sygehistorie og/eller kliniske eller laboratoriemæssige beviser for et af følgende:

    • Inflammatorisk tarmsygdom, mavesår, mave-tarm inklusive rektal blødning.
    • Større mave-tarmkanaloperationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion.
    • Pancreasskade eller pancreatitis.
    • Leversygdom eller leverskade som angivet ved unormale leverfunktionsprøver. ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-GT, alkalisk phosphatase og serumbilirubin vil blive testet og skal være inden for normalområdet ved screening (del 1-5) / skal være inden for 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) ved screening og vurderet af investigator som ikke klinisk signifikant (del 6).
    • Om nødvendigt kan laboratorietest gentages ved én lejlighed (så hurtigt som muligt) før randomisering for at udelukke laboratoriefejl.
    • Anamnese eller tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion som indikeret af klinisk signifikant
    • unormale kreatinin- eller BUN- og/eller urinstofværdier eller unormale urinbestanddele (f.eks. albuminuri).
    • Tegn på urinobstruktion eller besvær med at tømme ved screening.
17. Influenzalignende symptomer inden for to uger før dosering.
18. Anamnese med immundefektsygdomme, herunder et positivt HIV (ELISA og Western blot) testresultat.
19. Et positivt Hepatitis B-testresultat (Hepatitis B-overfladeantigen/Hepatitis B-kerneantistof) eller Hepatitis C-testresultat.
20. Personer med en latent TB-infektion som indikeret ved fravær af tegn på aktiv TB-sygdom, men med en positiv IGRA.
21. Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug inden for de 12 måneder forud for dosering, eller bevis for sådant misbrug som angivet af laboratorieanalyser udført under screening og/eller første baseline.
22. Ethvert klinisk signifikant antal hvide blodlegemer eller klinisk signifikante laboratorieabnormiteter i hvide blodlegemer ved screening og/eller baseline.
23. Enhver klinisk signifikant abnormitet i nogen af ​​standardkoagulationstestene, herunder protrombintiden (PT), partiel tromboplastintid (PTT) eller International Normalized Ratio (INR) ved screening og/eller baseline.
24. Aktive rygere eller brug af tobaksvarer inden for de foregående 3 måneder (del 1-5). Storrygere, der normalt indtager mere end 10 cigaretter om dagen (del 6). Kotininniveauer i urinen vil blive målt under screening og ved hver baseline for alle forsøgspersoner. Rygere vil blive defineret som ethvert forsøgsperson, der rapporterer tobaksbrug og/eller som har et positivt cotininniveau i urinen bestemt af det lokale laboratorium.
25. Anamnese eller tilstedeværelse af enhver signifikant koagulationsforstyrrelse, såsom trombocytopeni, hæmofili, eller historie med alvorlige blødningshændelser, såsom gastrointestinal (som påvist af blod i afføringen) eller subarachnoidal blødning eller tilbagevendende spontan blødning.
26. Anamnese eller tilstedeværelse af trombotiske eller tromboemboliske hændelser eller øget risiko for trombotiske eller tromboemboliske hændelser.
27. Anamnese eller tilstedeværelse af cytopeni eller knoglemarvssvigt.

28. Anamnese eller tilstedeværelse af dårligt kontrolleret astma eller astmaeksacerbation som defineret ved forværrede tegn og symptomer, der foranlediger en medicinsk intervention inden for de seneste 30 dage.

    Personer med astma skal have velkontrolleret sygdom, som det fremgår af brug af rescue beta-agonister højst to gange om ugen (bortset fra lindring af anstrengelsesinduceret astma) og opvågning med natlig astma ikke mere end to gange om måneden.

29. Enhver brug af acetylsalicylsyre (ASA), COX-1-hæmmere, andre blodpladehæmmere eller antikoagulantia (f.eks. warfarin) inden for to uger før optagelse, inklusive lavdosis ASA til profylaktiske formål.
30. Anamnese eller tilstedeværelse af koronararteriesygdom, slagtilfælde eller forbigående iskæmiske anfald.
31. Polysorbatallergi eller positiv hudtest for følsomhed over for Tween 20 (dvs. score på "++" eller højere).
32. Anamnese eller tilstedeværelse af malignitet eller obligatorisk præcancerøs tilstand i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden), behandlet eller ubehandlet inden for de seneste 5 år, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser

33. Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 7 dage efter at have stoppet undersøgelsesmedicinen og bør ikke blive far til et barn i denne periode.

    Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.

34. Levende vaccine (dette inkluderer næsespray-influenzavaccination) fra 6 uger før screening op til 7 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration.
35. Udsatte emner, f.eks. forsøgspersoner tilbageholdt, soldater, ansatte hos sponsoren eller en klinisk forskningsorganisation, der er involveret i denne undersøgelse.
36. Forsøgspersoner, der tidligere er tilmeldt og doseret i nogen del af denne undersøgelse, er ikke berettiget til at gentilmelde sig den samme eller en anden del