Studio a dose singola e dose multipla per valutare la sicurezza e la tollerabilità di LOU064

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima che venga eseguita qualsiasi valutazione.

2. Soggetti sani di sesso maschile e femminile con un'età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi) e in buone condizioni di salute generale come determinato da storia medica passata, esame fisico, segni vitali, elettrocardiogramma e test di laboratorio allo screening. I soggetti sani per partecipare alla Parte 2 o alla Parte 4 devono inoltre avere una diatesi atopica per essere idonei per queste specifiche porzioni di studio. I volontari sani atopici devono avere un prick test cutaneo positivo per un allergene noto allo screening (diatesi atopica) ma devono essere clinicamente asintomatici e non richiedere alcun farmaco sistemico. Per partecipare alla Parte 6, i soggetti devono inoltre avere una dermatite atopica cronica (AD) secondo i criteri di consenso dell'American Academy of Dermatology (Eichenfield et al 2014), che è stata presente per almeno 1 anno prima della visita di base e definita come:

   • Indice di area e gravità dell'eczema (EASI) ≥ 12 allo screening e al basale
   • IGA (Investigator's Global Assessment) ≥ 3 su una scala a 5 punti allo screening e al basale
   • Coinvolgimento della BSA (Body Surface Area) ≥ 8% allo screening e al basale
   • I soggetti hanno applicato una dose stabile di blando emolliente topico almeno due volte al giorno per almeno 7 giorni consecutivi immediatamente prima della visita di riferimento
3. In grado di comunicare bene con lo sperimentatore, di comprendere e soddisfare i requisiti dello studio.
4. I soggetti devono pesare almeno 50 kg e devono avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m2 (inclusi) (parti 1-5) / 18-35 kg/m2 inclusi (parte 6). BMI = peso corporeo (kg) / [altezza (m)]2.

5. Allo screening e al primo basale, i segni vitali (temperatura corporea, pressione arteriosa sistolica e diastolica e frequenza cardiaca) saranno valutati in posizione seduta dopo che il soggetto ha riposato per almeno tre minuti e di nuovo (quando richiesto) dopo tre minuti nel posizione eretta. I segni vitali da seduti devono rientrare nei seguenti intervalli (inclusi):

   • Temperatura corporea orale tra 35,0 e 37,5 °C
   • Pressione arteriosa sistolica 90-139 mm Hg; per i soggetti ≥ 55 anni, è accettata pressione arteriosa sistolica fino a 149 mm Hg (parte 6)
   • Pressione arteriosa diastolica 50-89 mm Hg
   • Frequenza cardiaca 50 - 90

Criteri di esclusione

1. Uso di altri farmaci sperimentali al momento dell'arruolamento, o entro 5 emivite dall'arruolamento o entro 30 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo; o più a lungo se richiesto dalle normative locali.
2. Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a farmaci di classi chimiche simili.
3. Storia familiare nota o presenza nota di sindrome del QT lungo.
4. Una storia di anomalie ECG clinicamente significative o una qualsiasi delle seguenti anomalie ECG allo screening e/o al pre-trattamento: PR > 200 msec Complesso QRS > 120 msec QTcF > 450 msec (maschi) QTcF > 460 msec (femmine)
5. Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattata o non trattata, negli ultimi 5 anni, indipendentemente dal fatto che vi sia evidenza di recidiva locale o metastasi.
6. Storia nota o attuali di aritmie clinicamente significative.

7. Uso di farmaci sistemici prescritti (inclusi induttori e inibitori del CYP3A e farmaci con potenziale aritmogeno) diversi dai contraccettivi ormonali per le donne in età fertile, integratori a base di erbe, entro quattro (4) settimane prima della somministrazione iniziale o entro 3 mesi per i farmaci biologici (come dupilumab) e/o farmaci da banco (OTC), integratori alimentari (vitamine incluse) entro due (2) settimane prima della somministrazione iniziale. Se necessario (vale a dire un bisogno occasionale e limitato) il paracetamolo è accettabile, ma deve essere documentato nella pagina Farmaci concomitanti / Terapie non farmacologiche significative della eCRF.

   Per i trattamenti topici nella Parte 6, si applicano le seguenti regole:

   • I corticosteroidi topici (TCS) e gli inibitori topici della calcineurina (TCI) devono essere sospesi

     1 settimana prima della randomizzazione per consentire un adeguato periodo di washout.

   • Altri trattamenti topici per l'AD come crisaborolo, catrame ecc. e creme idratanti su prescrizione o creme idratanti contenenti ingredienti come ceramidi, acido lattico, urea, α-idrossi- o acidi della frutta, vitamine A, D o E devono essere sospesi durante le 4 settimane periodo di trattamento.
   • Il trattamento con fototerapia o cabina abbronzante deve essere interrotto 4 settimane prima del basale.
8. Donazione o perdita di 400 ml o più di sangue entro otto (8) settimane prima della somministrazione iniziale, o più a lungo se richiesto dalla normativa locale.
9. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.

10. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'assunzione del trattamento in studio e per 7 giorni dopo l'interruzione di LOU064. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    - Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

    Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

    • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.
    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%) , ad esempio, anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica. In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. anamnesi di sintomi vasomotori adeguata all'età) o ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.
11. Livelli di emoglobina inferiori a 12,0 g/dL allo screening o al primo basale.
12. Conta piastrinica al di fuori del range normale (inferiore a 150 x 109/L o superiore a 450 x 109) allo screening o al primo basale.
13. Malattia significativa che non si è risolta entro due (2) settimane prima della somministrazione iniziale.
14. Anamnesi recente (negli ultimi tre anni) e/o ricorrente di disfunzione autonomica (ad es. episodi ricorrenti di svenimento, palpitazioni, ecc.).
15. Anamnesi recente (negli ultimi tre anni (parti 1-5)/nell'ultimo anno (parte 6)) e/o ricorrente di malattia broncospastica acuta o cronica (incluse asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva che richiedono un trattamento sistemico con steroidi a dosi da moderate a elevate) (orale o parenterale).

16. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci o che possa mettere a rischio il soggetto in caso di partecipazione allo studio. Lo sperimentatore dovrebbe prendere questa decisione in considerazione della storia medica del soggetto e/o delle prove cliniche o di laboratorio di uno dei seguenti:

    • Malattie infiammatorie intestinali, ulcere peptiche, sanguinamento gastrointestinale incluso rettale.
    • Chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale come gastrectomia, gastroenterostomia o resezione intestinale.
    • Lesione pancreatica o pancreatite.
    • Malattia epatica o danno epatico come indicato da test di funzionalità epatica anormali. ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina sierica saranno testati e devono essere entro il range normale allo screening (parti 1-5) / devono essere entro 1,5 volte il limite superiore di normale (ULN) allo screening e valutato dallo sperimentatore come non clinicamente significativo (parte 6).
    • Se necessario, i test di laboratorio possono essere ripetuti in un'occasione (non appena possibile) prima della randomizzazione, per escludere errori di laboratorio.
    • Anamnesi o presenza di funzionalità renale compromessa come indicato da clinicamente significativo
    • valori anormali di creatinina o azotemia e/o urea, o costituenti urinari anomali (ad es. albuminuria).
    • Evidenza di ostruzione urinaria o difficoltà nella minzione allo screening.
17. Sintomi simil-influenzali entro due settimane prima della somministrazione.
18. Storia di malattie da immunodeficienza, incluso un risultato positivo del test HIV (ELISA e Western blot).
19. Un risultato positivo del test dell'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B/anticorpo centrale dell'epatite B) o un risultato del test dell'epatite C.
20. Soggetti con infezione tubercolare latente come indicato dall'assenza di segni di malattia tubercolare attiva ma con un IGRA positivo.
21. Storia di abuso di droghe o alcol nei 12 mesi precedenti la somministrazione o evidenza di tale abuso come indicato dai test di laboratorio condotti durante lo screening e/o il primo basale.
22. Qualsiasi conta di globuli bianchi clinicamente significativa o anomalie di laboratorio di globuli bianchi clinicamente significative allo screening e/o al basale.
23. Eventuali anomalie clinicamente significative in uno qualsiasi dei test di coagulazione standard, inclusi il tempo di protrombina (PT), il tempo di tromboplastina parziale (PTT) o il rapporto internazionale normalizzato (INR) allo screening e/o al basale.
24. Fumatori attivi o uso di prodotti del tabacco nei 3 mesi precedenti (parti 1-5). Grandi fumatori che normalmente consumano più di 10 sigarette al giorno (parte 6). I livelli di cotinina nelle urine saranno misurati durante lo screening e ad ogni basale per tutti i soggetti. I fumatori saranno definiti come qualsiasi soggetto che riporti l'uso di tabacco e/o che abbia un livello di cotinina nelle urine positivo determinato dal laboratorio locale.
25. Storia o presenza di qualsiasi disturbo significativo della coagulazione, come trombocitopenia, emofilia o storia di eventi di sanguinamento grave, come sanguinamento gastrointestinale (come evidenziato dal sangue nelle feci) o subaracnoideo o sanguinamento spontaneo ricorrente.
26. Anamnesi o presenza di eventi trombotici o tromboembolici o aumento del rischio di eventi trombotici o tromboembolici.
27. Anamnesi o presenza di citopenia o insufficienza midollare.

28. Anamnesi o presenza di asma scarsamente controllato o esacerbazione dell'asma come definita dal peggioramento di segni e sintomi che richiedono un intervento medico negli ultimi 30 giorni.

    I soggetti con asma devono avere una malattia ben controllata, come evidenziato dall'uso di beta-agonisti di salvataggio non più di due volte a settimana (ad eccezione del sollievo dall'asma indotto dall'esercizio) e dal risveglio con asma notturno non più di due volte al mese.

29. Qualsiasi uso di acido acetilsalicilico (ASA), inibitori della COX-1, altri inibitori piastrinici o anticoagulanti (ad es. warfarin) entro due settimane prima dell'arruolamento, incluso ASA a basso dosaggio a scopo profilattico.
30. Storia o presenza di malattia coronarica, ictus o attacchi ischemici transitori.
31. Allergia al polisorbato o test cutaneo positivo per la sensibilità al Tween 20 (es. punteggio di "++" o superiore).
32. Anamnesi o presenza di malignità o condizione precancerosa obbligatoria di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle), trattata o non trattata, negli ultimi 5 anni, indipendentemente dal fatto che vi sia evidenza di recidiva locale o metastasi

33. I maschi sessualmente attivi devono usare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 7 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio e non devono generare un figlio in questo periodo.

    Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.

34. Vaccino vivo (inclusa la vaccinazione antinfluenzale con spray nasale) da 6 settimane prima dello screening fino a 7 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
35. Soggetti vulnerabili, ad es. soggetti detenuti, militari, dipendenti dello sponsor o di un'organizzazione di ricerca clinica, coinvolti in questo studio.
36. I soggetti precedentemente arruolati e trattati in qualsiasi parte di questo studio non sono idonei a iscriversi nuovamente alla stessa o ad un'altra parte