Farmakokinetik af Atazanavir i særlige populationer (VirTUAL WP5)

Oversigt over VirTUAL Consortium Gennem VirTUAL Consortium sigter efterforskerne på at definere den optimale brug af andenlinje ART-kure i sårbare populationer med TB co-infektion. Det primære formål er at 'bestemme den optimale dosis af boostet atazanavir (ATV/r), når det anvendes i kombination med RIF-baseret TB-behandling til børn, unge og gravide eller ammende kvinder.'

Resultaterne fra denne protokol (VirTUAL WP5) vil blive overvejet i sammenhæng med det fulde forskningsprogram. Dette kan opsummeres som følger:

Fysiologisk-baseret farmakokinetisk (PBPK) modellering vil blive udviklet til at forstå bPI og RIF Drug-Drug Interactions (DDI'er), identificere potentielle doseringsstrategier til at overvinde disse hos voksne og særlige populationer (WP1). Disse data vil informere kliniske farmakokinetiske undersøgelser, der undersøger den nødvendige dosiseskalering af ATV/r, herunder i forbindelse med højdosis RIF, udført i Kampala (WP2). Intracellulær farmakokinetik vil yderligere karakterisere DDI (WP3). PBPK og populationsfarmakokinetik (pop-PK) modellering vil blive integreret, hvilket muliggør ekstrapolering til specielle populationer (WP4), og sparsom dataindsamling fra sådanne populationer, der modtager forskellige kombinationer af anden linje ART og/eller TB-behandling i Kampala og Cape Town vil validere og forfine disse modeller (WP5). Kapacitetsopbygning med fokus på at udstyre afrikanske videnskabsmænd med værktøjerne til effektivt at definere lægemiddeldosering i komplekse populationer (WP6), kommunikation og interessentengagement (WP7) vil øge anvendelsen af ​​denne metodologi til anden prioriteret forskning i farmakokinetik i særlige populationer.

Denne protokol beskriver den sparsomme farmakokinetiske prøveudtagningskomponent, som udgør Workpackage 5 (WP5) i dette forskningsprogram. Dosis-eskaleringsstudiet (WP2) er et interventionsstudie, som vil blive udført i 28 raske, virologisk undertrykte frivillige, som er på ATV-baseret andenlinje ART, er over 18 år, har et normalt BMI og ikke er gravide eller ammer, og som vil finde sted på JCRC, Kampala, Uganda. Denne undersøgelse forventes at begynde i midten af ​​2019 og vil i detaljer undersøge ændringerne i farmakokinetik af ATV/r i både plasma og i celler, som finder sted, når rifampicin administreres samtidigt, og vil evaluere den nødvendige dosisjustering, som er påkrævet at administrere ATV/r samtidig med rifampicin-baseret TB-behandling. WP2 vil generere intensive data om disse 28 velkarakteriserede individer, som ikke har 'særlige' egenskaber. Der er dog mangel på data om ATV/r-disposition hos patienter, som typisk er udelukket fra kliniske forsøg, og derfor vil observationsdata fra WP5 blive indsamlet fra personer, der falder ind under de angivne kategorier af særlige populationer, og som er i behandling med ATV/r for deres eget helbred. Data fra enten WP2 eller WP5 alene vil være modtagelige for farmakometrisk analyse og give værdi, men den kombinerede modelleringstilgang, der anvender begge datasæt i en kombineret model, vil muliggøre den mest omfattende evaluering af ATV/r-disposition i den bredere befolkning og vil muliggøre fremskrivninger af doseringsanbefalinger til de specielle populationer, som kræver samtidig behandling for TB, mens de modtager ATV/r-baseret ART.

Personer vil blive identificeret ved rutinemæssige klinikaftaler. De (eller deres værger) vil blive bedt om at føre en detaljeret fortegnelse over doseringstider i tre til fem dage før deres studieaftale, hvor prøvetagning vil blive udført. Hvis de tager deres medicin om morgenen, vil de blive bedt om at bringe medicinen til klinikken for observation af dosering.

Gentagen prøvetagning ved efterfølgende aftaler vil muliggøre vurdering af både mellem og inden for individuel variabilitet, for eksempel i perioder med hurtig barndomsvækst eller under graviditet og overgang tilbage til ikke-gravid fysiologisk tilstand.

Det tilstræbes at opnå 20 sparsomme PK-profiler i hver af følgende grupper (gravide, barn <5, barn 6-11, unge 12-18, overvægtige (BMI >30 Kg/m2), underernærede (BMI <18,5 Kg/m2) )), hvor hvert individ bidrager med 4 prøver pr. PK-besøg og eventuelt fulgt op i længderetningen i løbet af undersøgelsen (hver person kan maksimalt deltage i tre undersøgelsesbesøg). Derfor vil der være mellem 7 (6 deltagere udtages i stikprøven ved 3 lejligheder og en endelig deltager udtaget i stikprøven ved 2 lejligheder) og 20 (hvis hver deltager kun blev udtaget ved en enkelt lejlighed) individuelle deltagere pr. med et samlet antal deltagere på tværs af de seks grupper inkluderet i undersøgelsen på mellem 42 og 120.

Dette vil give et væsentligt klinisk datasæt til at informere pop-PK-modelleringstilgangen og validere PBPK-simuleringerne, der beskriver eksponering og farmakokinetisk variabilitet i populationerne af interesse. Dataene fra denne arbejdspakke vil blive samlet med data fra undersøgelsen i frivillige og analyseret i fællesskab ved hjælp af PK-modellering. Forskelle i PK-parametrene for hver af grupperne vil blive undersøgt.

Der findes ingen peer-reviewed publicerede data vedrørende overførsel af ATV/r til modermælk. Blandt kvinder, der optages under graviditeten og følges ind i postpartumfasen, vil der derfor blive udtaget parrede modermælksprøver samtidig med plasmaprøver.