Farmacocinetica di Atazanavir in popolazioni speciali (VirTUAL WP5)

Panoramica del Consorzio VirTUAL Attraverso il Consorzio VirTUAL, i ricercatori mirano a definire l'uso ottimale dei regimi ART di seconda linea nelle popolazioni vulnerabili con co-infezione da TB. L'obiettivo primario è "determinare la dose ottimale di atazanavir potenziato (ATV/r) quando utilizzato in combinazione con il trattamento della tubercolosi basato su RIF nei bambini, negli adolescenti e nelle donne in gravidanza o che allattano".

I risultati di questo protocollo (Virtual WP5) saranno considerati nel contesto dell'intero programma di ricerca. Questo può essere riassunto come segue:

Verrà sviluppato un modello di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) per comprendere bPI e RIF Drug-Drug Interactions (DDIs), identificando potenziali strategie di dosaggio per superarle negli adulti e in popolazioni speciali (WP1). Questi dati informeranno gli studi di farmacocinetica clinica che esplorano la necessaria escalation della dose di ATV/r, anche nel contesto di RIF ad alte dosi, eseguiti a Kampala (WP2). La farmacocinetica intracellulare caratterizzerà ulteriormente il DDI (WP3). La modellazione della PBPK e della farmacocinetica di popolazione (pop-PK) sarà integrata consentendo l'estrapolazione a popolazioni speciali (WP4) e la raccolta di dati sparsi da tali popolazioni che ricevono diverse combinazioni di terapia ART di seconda linea e/o TB a Kampala e Città del Capo convaliderà e perfezionare questi modelli (WP5). Lo sviluppo di capacità incentrato sull'equipaggiamento degli scienziati africani con gli strumenti per definire in modo efficiente il dosaggio dei farmaci in popolazioni complesse (WP6), la comunicazione e il coinvolgimento delle parti interessate (WP7) aumenteranno l'applicazione di questa metodologia ad altre ricerche prioritarie sulla farmacocinetica in popolazioni speciali.

Questo protocollo descrive la componente di campionamento farmacocinetico sparso che forma il Workpackage 5 (WP5) di questo programma di ricerca. Lo studio di aumento della dose (WP2) è uno studio interventistico che sarà condotto su 28 volontari sani, con soppressione virologica che sono in ART di seconda linea basata su ATV, hanno più di 18 anni, hanno un indice di massa corporea normale e non sono in stato di gravidanza o allattamento, e che si svolgerà al JCRC, Kampala, Uganda. Questo studio dovrebbe iniziare a metà del 2019 ed esplorerà in dettaglio i cambiamenti nella farmacocinetica di ATV/r sia nel plasma che all'interno delle cellule che si verificano quando la rifampicina è co-somministrata e valuterà il necessario aggiustamento della dose che è richiesto somministrare in concomitanza ATV/r con il trattamento della tubercolosi a base di rifampicina. Il WP2 genererà dati intensivi su questi 28 individui ben caratterizzati che non hanno caratteristiche "speciali". Tuttavia, vi è una scarsità di dati sulla disponibilità di ATV/r nei pazienti che sono tipicamente esclusi dagli studi clinici, e pertanto i dati osservazionali del WP5 saranno raccolti da individui che rientrano nelle categorie elencate di popolazioni speciali e che sono in trattamento con ATV/r per la propria salute. I dati del WP2 o del WP5 da soli saranno suscettibili di analisi farmacometrica e apporteranno valore, ma l'approccio di modellazione combinato che utilizza entrambi i set di dati in un modello combinato consentirà la valutazione più completa della disposizione di ATV/r nella popolazione più ampia e consentirà proiezioni delle raccomandazioni di dosaggio per le popolazioni speciali che richiedono un trattamento concomitante per la tubercolosi mentre ricevono ART basata su ATV/r.

Gli individui saranno identificati durante gli appuntamenti clinici di routine. A loro (o ai loro tutori) verrà chiesto di tenere un registro dettagliato dei tempi di somministrazione da tre a cinque giorni prima dell'appuntamento per lo studio in cui verrà eseguito il campionamento. Se assumono i farmaci al mattino, verrà chiesto loro di portare il farmaco in clinica per l'osservazione del dosaggio.

La ripetizione del campionamento agli appuntamenti successivi consentirà la valutazione della variabilità sia tra che all'interno dell'individuo, ad esempio durante i periodi di rapida crescita infantile o durante la gravidanza e la transizione verso uno stato fisiologico non gravidico.

Ha lo scopo di ottenere 20 profili PK sparsi in ciascuno dei seguenti gruppi (gravidanza, bambino <5, bambino 6-11, adolescente 12-18, obeso (BMI >30 Kg/m2), malnutrito (BMI <18,5 Kg/m2 )), con ogni individuo che contribuisce con 4 campioni per visita farmacocinetica, ed eventualmente seguito longitudinalmente durante lo studio (ogni individuo può partecipare per un massimo di tre visite di studio). Pertanto ci saranno tra 7 (6 partecipanti campionati in 3 occasioni e un partecipante finale campionato in 2 occasioni) e 20 (se ogni partecipante è stato campionato solo in una singola occasione) singoli partecipanti per gruppo per generare le 20 "occasioni" di campionamento, con un numero totale di partecipanti nei sei gruppi inclusi nello studio compreso tra 42 e 120.

Ciò fornirà un set di dati clinici essenziale per informare l'approccio di modellazione pop-PK e convalidare le simulazioni PBPK, descrivendo l'esposizione e la variabilità farmacocinetica nelle popolazioni di interesse. I dati di questo pacchetto di lavoro saranno riuniti con i dati dello studio sui volontari e analizzati congiuntamente utilizzando la modellazione PK. Verranno studiate le differenze nei parametri farmacocinetici per ciascuno dei gruppi.

Non esistono dati pubblicati sottoposti a revisione paritaria relativi al trasferimento di ATV/r nel latte materno. Pertanto, tra le donne che vengono arruolate durante la gravidanza e seguite nella fase postpartum, i campioni di latte materno accoppiati saranno ottenuti contemporaneamente ai campioni di plasma.