Pamiparib i fusionspositiv, reversionsnegativ højgradig serøs ovariecancer eller carcinosarkom med BRCA1/2 genmutationer, hvis progression på substrat poly ADP ribosepolymerasehæmmer (PARPI) eller kemoterapi (PRECISE)

Inklusionskriterier - Forhåndsscreening

1. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke til forhåndsscreening
2. Patienten er i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen og opfølgningsprocedurerne efter investigators vurdering
3. Patienten er en kvinde i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke
4. ECOG ydeevne status 0-2 (se bilag 1)
5. Patienten har evnen til at tage oral medicin uden sygehistorie med malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller andre tilstande, der kan skade compliance og/eller absorption af undersøgelsesmidlet

6. Patienter med en histopatologisk diagnose af HGSC eller carcinosarkom i æggestokkene (inklusive primære peritoneale cancere og æggeledercancer) som defineret ved histologisk diagnose og immunhistokemi (IHC) og med en kimlinje eller somatisk BRCA1/2 mutation:

   • Blandede histologier er tilladt, forudsat at >80 % af den primære tumor er en HGSC baseret på diagnostisk patologigennemgang og IHC-profil

7. Patienter med progressiv sygdom defineret af GCIG CA-125 og/eller RECIST v1.1 kriterier efter 3 eller flere linjer med kemoterapi eller efter progression på et P-gp substrat PARPi (dvs.

   olaparib, niraparib)

   • Patienter kan fortsætte med behandling i henhold til standard pleje af deres sædvanlige kliniker, mens de afventer resultaterne af præ-screening uden indvirkning på sædvanlig pleje
   • Patienter, der er blevet behandlet med både substrat PARPi og substratkemoterapi, vil blive betragtet som kvalificerede til enten kohorte 1 eller kohorte 2 baseret på den terapi, de senest har udviklet sig med (kohorte 1 er progression på PARPi og kohorte 2 er progression på kemoterapi)

8. Sygdom, der er modtagelig for en biopsi og/eller ascitedrænage

   • Læsioner, der er beregnet til at blive biopsieret, bør ikke være mållæsioner, hvor det foretrækkes, at biopsistedet har udviklet sig på den seneste billeddannelse, hvor det er klinisk sikkert og muligt.
9. Patienten har en forventet levetid > 12 uger
10. Patienten har givet samtykke til indsamling og brug af deres friske tumorbiopsier og/eller ascitesprøver

Eksklusionskriterier - Forhåndsscreening

1. Patienter med en klarcellet, mucinøs eller anden ikke-højgradig serøs histologisk subtype

2. Forudgående behandling med ikke-substrat P-gp PARPi (pamiparib eller veliparib)

   • Forudgående behandling med substrat PARPi er tilladt (olaparib, niraparib, rucaparib og talazoparib)
3. Patienter, der er gravide eller ammende
4. Patienten har diagnosen myelodysplastisk syndrom (MDS)

5. Patienten har andre maligne diagnoser

   • Bortset fra kirurgisk udskåret non-melanom hudkræft, tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, tilstrækkeligt behandlet non-invasiv blærekræft, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende hensigt eller en malignitet diagnosticeret for >2 år siden uden aktuelt bevis for sygdom og ingen behandling ≤2 år før præscreening
6. Forudgående strålebehandling til mållæsioner i fravær af dokumenteret progression ved den behandlede mållæsion
7. Patienten har ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver ugentlige tilbagevendende dræningsprocedurer
8. Kendt historie med intolerance over for hjælpestofferne i pamiparib-kapslen
9. Aktiv blødningsforstyrrelse, inklusive gastrointestinal blødning, som påvist ved hæmatemese, signifikant hæmoptyse eller melena ≤6 måneder før registrering til præscreening

10. Tidligere fuldstændig gastrisk resektion, kronisk diarré, aktiv inflammatorisk gastrointestinal sygdom eller ethvert andet sygdomsfremkaldende malabsorptionssyndrom

    • Gastroøsofageal reflukssygdom under behandling med protonpumpehæmmere er tilladt

Inklusionskriterier - Hovedundersøgelse

1. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke til PRECISE hovedundersøgelse
2. Patienten opfylder fortsat alle inklusionskriterier før screening
3. Patienten har en ABCB1-fusion(er) og fravær af en BRCA1/2-reversion

4. Patienten har platinfølsomt eller platinresistent HGSC

   • Patienter, der er refraktære (fremskridt i løbet af eller inden for 4 uger) til anden eller efterfølgende linier af platinbaseret kemoterapi er kvalificerede
   • Patienter, der er primært platin refraktære (fremskridt under eller inden for 4 uger efter førstelinjeskemoterapi) anses for at være uegnede
5. Tilbagevendende sygdom, der er målbar i henhold til RECIST v1.1 eller evaluerbar sygdom ved hjælp af CA-125 i henhold til GCIG-kriterier

6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, som defineret af følgende laboratorieresultater (opnået inden for 7 dage før registrering til hovedundersøgelsen):

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
   • Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L (≥ 28 dage efter transfusion)
   • Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 30 ml/min/1,73 m2 ved modifikation af kost i nyresygdomme undersøgelsesligningen (MDRD STUDY EQ; www.mdrd.com eller bilag 5)
   • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   • ≤ 4 x ULN, hvis Gilberts syndrom eller hvis indirekte bilirubinkoncentrationer tyder på ekstrahepatisk kilde til forhøjelse
   • Aspartat- og alaninaminotransferase (AST og ALAT) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5 x ULN for patienter med levermetastaser

7. Kvinder, der er i den fødedygtige alder

   • Kvinder i den fødedygtige alder kræver en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før registrering i hovedundersøgelsen
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal praktisere yderst effektive præventionsmetoder (se bilag 2) i hele undersøgelsens varighed og i mindst 6 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddel
9. Patienterne skal være kommet sig til ≤ grad 1 fra deres behandlingsrelaterede bivirkninger (AE) med undtagelse af alopeci og perifer neuropati

10. I stand til at give en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorblok, der er repræsentativ for patientens primære sygdom

    • I tilfælde, hvor der er utilstrækkelig FFPE-tumor, skal der tages en drøftelse med den koordinerende hovedundersøgelse (CPI) før tilmelding til hovedundersøgelsen

Eksklusionskriterier - Hovedundersøgelse

1. Patienter, der har modtaget kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, forsøgsmiddel, anticancer-kinesisk medicin eller naturlægemidler ≤ 5 halveringstider, hvis halveringstiden er kendt, ≤ 14 dage, hvis ikke kendt, før registrering til hovedundersøgelsen

   • Brug af bisphosphonat og denosumab er tilladt i undersøgelsen, hvis det administreres i en stabil dosis > 28 dage før registrering til hovedundersøgelsen
2. Brugen eller det forventede behov for mad eller lægemidler, der vides at være stærke CYP3A-inducere (bilag 7) ≤ 5 halveringstider, hvis halveringstiden er kendt eller ≤ 14 dage, hvis den ikke er kendt før registrering til hovedundersøgelsen

3. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤ 14 dage før registrering til hovedundersøgelsen, eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

   • Placering af vaskulær adgangsanordning betragtes ikke som større operation
4. Forudgående strålebehandling ≤ 14 dage før registrering til hovedundersøgelsen til ikke-mål-læsioner. Patienter, der har modtaget palliativ strålebehandling af ikke-mållæsioner til lokal symptomkontrol > 14 dage før registrering til hovedundersøgelsen, skal have stabilisering af eventuelle AE'er eller en tilbagevenden til baseline før registrering til hovedundersøgelsen
5. Leptomeningeal sygdom eller ukontrollerede, ubehandlede hjernemetastaser

6. Patienter med en historie med behandlede og asymptomatiske hjernemetastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende:

   • Kun supratentoriale metastaser
   • Hjernebilleddannelse ved screening uden tegn på midlertidig progression
   • Intet løbende behov for kortikosteroider som behandling for hjernemetastaser
   • Antikonvulsiva i en stabil dosis tilladt (bortset fra kontraindiceret medicin carbamazepin og phenytoin)
   • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling ≤ 14 dage før registrering til hovedundersøgelsen

7. Et af følgende kardiovaskulære kriterier:

   • Hjertebrystsmerter, defineret som moderate smerter, der begrænser instrumentelle aktiviteter i dagligdagen, ≤ 28 dage før registrering til hovedundersøgelsen
   • Symptomatisk lungeemboli ≤ 28 dage før registrering til hovedundersøgelsen
   • Enhver anamnese med akut myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før registrering til hovedundersøgelsen
   • Enhver historie med hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association (NYHA) klassifikation III eller IV (se bilag 8) ≤ 6 måneder før registrering til hovedundersøgelsen
   • Enhver hændelse af ventrikulær arytmi ≥ grad 2 i sværhedsgrad ≤ 6 måneder før registrering til hovedundersøgelsen
   • Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke (CVA) ≤ 6 måneder før registrering til hovedundersøgelsen

8. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, akut/viral hepatitis eller aktiv kronisk hepatitis B eller C eller aktiv tuberkulose

   • Patienter med ubehandlede bærere af kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis B-virus (HBV), hvis HBV-DNA er > 500 IE/ml, eller patienter med aktiv hepatitis C bør udelukkes. Bemærk: Inaktive hepatitis B overfladeantigenbærere, behandlet og stabil hepatitis B (HBV DNA < 500 IE/mL) og helbredte hepatitis C patienter kan tilmeldes