Neoepitop-baseret personlig DNA-vaccinemetode hos pædiatriske patienter med tilbagevendende hjernetumorer

Kvalificeringskriterier for vævssekvensering (trin 1)

Inklusionskriterier:

• Enhver patient mellem 12 og 39 år (inklusive), som blev diagnosticeret med en pædiatrisk hjernetumor af enhver histologisk undertype, som nu har udviklet tilbagevendende eller refraktær sygdom.
• Alle patienter, der er inkluderet i dette forsøg, vil modtage standardbehandling for tilbagevendende og/eller refraktære pædiatriske hjernetumorer, inklusive systemiske stoffer, før de får forsøgsmidlet.
• Tilgængelighed af væv til sekventering for at bestemme tilstedeværelsen af ​​målrettet neoantigen. Dette kan være frisk væv indsamlet som en del af rutinepleje, et andet forskningsprojekt eller arkiveret væv fra en tidligere kraniotomi med biopsi, subtotal resektion, total grov resektion eller re-resektion.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Berettigelseskriterier for behandlingsadministration (trin 2) Trin 2 Inklusionskriterier

• Personlig neoantigen DNA-vaccine fremstillet til administration.
• Karnofsky/Lansky præstationsstatus ≥ 60 %

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Hæmoglobinniveau >8\ 8g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Enhver uønsket hændelse, som patienter kan have oplevet under tidligere behandling, skal være forsvundet til ≤ CTCAE v5 grad 1.
• Alle læsioner, der er modtagelige for strålebehandling eller palliativ strålebehandling (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement) skal behandles > 4 uger før trin 2 berettigelsesbekræftelse, og forsøgspersoner skal være fuldstændigt restituerede efter virkningerne af stråling.
• Systemisk kortikosteroidbehandling er tilladt, forudsat at doseringen er minimal baseret på alder 0,1 mg/kg/dag med et maksimum på 4 mg dagligt (dexamethason eller tilsvarende) på dagen for vaccineindgivelse. Deltagere, der bruger topiske, okulære, intraartikulære eller intranasale/inhalerede steroider kan deltage. Korte kure med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller studiebehandlingsrelateret standardpræmedicinering er tilladt.
• Bevacizumab vil blive tilladt, hvis det gives til symptomatisk kontrol af vasogent ødem og for at undgå høje doser af kortikosteroider.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Ekskluderingskriterier:

• Da dette er en sikkerheds- og gennemførlighedsundersøgelse, vil forudgående immunterapi være tilladt. Al tidligere immunterapi skal dog seponeres mindst 2 uger før vaccineadministration. Ikke-immunologisk behandling kan fortsættes.
• Intet neoantigenkandidat identificeret under screening.
• En anamnese med anden malignitet ≤ 3 år tidligere med undtagelse af ikke-melanom hudkræft, enhver in situ cancer, der er blevet resekeret og helbredt med succes, behandlet overfladisk blærekræft eller enhver solid tumor i tidligt stadie, der blev resekeret med succes uden behov for adjuverende stråling eller kemoterapi.
• Modtagelse af andre forsøgsmidler inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Kendt allergi eller historie med alvorlige bivirkninger på vacciner såsom anafylaksi, nældefeber eller åndedrætsbesvær.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi (f. aktiv HBV- eller HCV-infektion, der kræver behandling) eller forårsager feber (temperatur > 38,1˚C) eller personer med uforklarlig feber (temperatur > 38,1˚C) inden for 7 dage før den første vaccinedosis.
• Anamnese med immundefektsygdom eller autoimmun tilstand, der kræver aktiv immunsuppressiv behandling. Dette omfatter inflammatorisk tarmsygdom, ulcerøs colitis, Crohns sygdom, systemisk vaskulitis, sklerodermi, psoriasis, multipel sklerose, hæmolytisk anæmi, immunmedieret trombocytopeni, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, Sjögrens sygdomssyndrom, eller anden medicinsk syndrom, sarcrhe tilstand eller brug af medicin, som kan gøre det vanskeligt for patienten at gennemføre hele behandlingsforløbet eller at generere et immunrespons på vacciner.
• Patienter med HIV er kvalificerede, medmindre deres CD4+ T-celletal er < 350 celler/mcL, eller de har en historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de 12 måneder før registrering. Samtidig behandling med effektiv ART i henhold til DHHS behandlingsvejledning anbefales. Anbefal udelukkelse af specifikke ART-midler baseret på forudsagte lægemiddel-interaktioner (dvs. for følsomme CYP3A4-substrater bør samtidige stærke CYP3A4-hæmmere (ritonavir og cobicistat) eller induktorer (efavirenz) være kontraindiceret).
• Administration af levende vaccine inden for 30 dage før tilmelding. Deltagere kan modtage COVID-19-vaccinen, så længe det ikke er en levende vaccine.
• Tilstedeværelse af klinisk signifikant øget intrakranielt tryk (f. forestående herniation) eller blødning, ukontrollerede anfald eller behov for øjeblikkelig palliativ behandling.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter første vaccinedosis.
• Personer, hvor et mål af lårets omkreds i midtpunktet mellem hofte og knæ er < 35 cm.
• Personer, hvor en hudfoldsmåling af det kutane og subkutane væv for egnede injektionssteder (venstre og højre vastus laterals muskler) overstiger 50 mm.
• Personer, hos hvem evnen til at observere mulige lokale reaktioner på de egnede injektionssteder efter investigators mening er uacceptabelt skjult på grund af en fysisk tilstand (f.eks. hypertrofiske hudpletter, keloider eller andre tilstande, som kan interferere med administrationsproceduren eller efterfølgende vurdering af lokal reaktogenicitet) eller permanent kropskunst.
• Har et metalimplantat eller en implanterbar enhed inden for området for elektroporationsinjektionen eller har en ikke-aftagelig elektronisk stimuleringsenhed, såsom pacemaker, automatisk implanterbar hjertedefibrillator, nervestimulator eller dyb hjernestimulator.
• Akut eller kronisk, klinisk signifikant hæmatologisk, pulmonal, kardiovaskulær eller hepatisk eller nyrefunktionel abnormitet som bestemt af investigator baseret på sygehistorie, fysisk undersøgelse, EKG og/eller laboratoriescreeningstest.
• Enhver kronisk eller aktiv neurologisk lidelse, inklusive anfald og epilepsi, med undtagelse af et enkelt feberanfald som barn.
• Synkopal episode inden for 12 måneder efter screening.