CAR-20/19-T-celler hos pædiatriske og unge voksne patienter med recidiverende/refraktær B-celle ALL (CAR-20/19-T)

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af B-celle ALL: Forsøgspersoner skal være i alderen ≥1 år og ≤ 39 år med recidiverende, refraktær sygdom og ingen tilgængelige helbredende muligheder, der opfylder kliniske kriterier for at påbegynde behandling.

2. Recidiverende eller refraktær B-celle ALL defineret som en af ​​følgende:

   1. Primær refraktær sygdom.
   2. Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter to eller flere linjer med systemisk terapi.
   3. Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter tilvejebragt allogen transplantation er mindst 100 dage fra stamcelletransplantation på tidspunktet for indskrivning og ude af immunsuppressiv medicin i mindst fire uger før tilmelding.
3. Morfologisk sygdom i knoglemarven (> 5 % blaster).
4. Forsøgspersoner med B-celle ALL skal have enten CD19 eller CD20 positiv sygdom på deres seneste knoglemarv. Der kræves mindst 5 % CD19- eller CD20-positivitet ved tidligere biopsi eller knoglemarvsaspiration (BMA).
5. Forsøgspersoner med Ph+ ALL er kvalificerede, hvis de har recidiverende eller refraktær sygdom og har svigtet mindst to tyrosinkinasehæmmere.

6. Absolut klynge af differentiering 3 (CD3)+ T-celleantal ≥100/mm^3.

   en. Forsøgspersoner, der modtager kemoterapi og/eller steroider efter CD3+ T-celletælling, men før aferese, vil kræve, at denne test gentages.

7. Lumbalpunktur med CSF-analyse ved cytologi uden tegn på sygdom.
8. Karnofsky/Lansky præstationsscore ≥70.
9. Normal baseline neurologisk evaluering: Mini-Mental Status Eksamen Score 24-30.
10. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) <3 x øvre normalgrænse (ULN); serumbilirubin og alkalisk fosfatase <2 x ULN, eller anses for ikke at være klinisk signifikant i henhold til den kliniske PI'ers skøn (f. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinæmi) eller menes at skyldes underliggende sygdom.
11. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 70 ml/min/1,73 M2
12. Kunne give informeret samtykke, hvis > 18 år, eller med en værge, der er i stand til at give informeret samtykke, hvis < 18 år.
13. Accepter at praktisere prævention under studiet.
14. Hjerteudstødningsfraktion ≥ 50 %, ingen tegn på perikardiel effusion bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO).
15. Ingen klinisk signifikante arytmier.
16. Tilstrækkelig lungefunktion som indikeret ved rumluftens iltmætning på ≥92 % og ingen klinisk signifikant pleural effusion.
17. Forventet overlevelse >12 uger.
18. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder ved undersøgelsens start og igen inden for 48 timer før lymfodepletende kemoterapi.
19. Personer med tidligere CD19- eller CD20-terapi (f.eks. blinatumomab, CART19, rituximab) behandling kræver gentagen BMA post-CD19 eller CD20 behandlingsbehandling, der viser CD19 eller CD20 positiv sygdom.

20. Opfyld kriterier for angående fertilitet og prævention. På grund af højrisikoniveauet i denne undersøgelse skal alle forsøgspersoner, mens de er tilmeldt, acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f.eks. aktivt forsøg på at blive gravid eller at imprægnere, sæddonation, in vitro fertilisering). Hvis forsøgspersonen deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal forsøgspersonen desuden acceptere at bruge pålidelige og dobbeltbarriere præventionsmetoder under opfølgningsperioden for protokollen.

    • Kondomer (han eller kvinde) med eller uden sæddræbende middel.
    • Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel.
    • Intrauterin enhed (IUD).
    • Hormonbaseret prævention.
21. Central linjeadgang vil være påkrævet for CAR-20/19-T celleinfusion.

Ekskluderingskriterier:

1. Positivt beta-humant choriongonadotropin (HCG) hos kvinder i den fødedygtige alder.
2. Personer med kendt systemisk allergi over for bovine eller murine produkter.
3. Bekræftet aktiv human immundefektvirus (HIV), Hepatitis B eller C infektion. En historie med hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, hvis virusmængden ikke kan påvises pr. kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) og/eller nukleinsyretestning.
4. Anamnese med signifikant autoimmun sygdom ELLER aktivt, ukontrolleret autoimmunt fænomen: såsom systemisk lupus erythematous, Wegners glomerulonephritis, autoimmun hæmolytisk anæmi, idiopatisk trombocytopenisk purpura (AIHA, ITP), der kræver steroidbehandling med prædnison defineret som >20.
5. Tilstedeværelse af ≥ grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet ifølge CTCAE version 5 fra enhver tidligere behandling, medmindre det menes at skyldes underliggende sygdom.
6. Samtidig brug af terapeutiske forsøgsmidler eller tilmelding til et andet terapeutisk klinisk forsøg på enhver institution.
7. Afvisning af deltagelse i den langsigtede opfølgningsprotokol.

8. Abnormiteter i centralnervesystemet (CNS):

   1. Forsøgspersoner med tidligere CNS-sygdom, som er blevet effektivt behandlet, vil være kvalificerede, forudsat at behandlingen var > fire uger før indskrivning og en remission dokumenteret inden for fire uger efter planlagt CAR-T-celleinfusion. Forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis de har tegn på neurotoksicitet ved baseline eller tegn på chlorom eller leukæmi-infiltrater på MR.
   2. Tilstedeværelse af CNS-3-sygdom defineret som påviselige cerebrospinalblastceller i en prøve af CSF med ≥ 5 hvide blodlegemer (WBC'er) pr. mm^3 med eller uden neurologiske ændringer, og tilstedeværelse af CNS-2-sygdom defineret som påviselige cerebrospinalblastceller i en prøve af CSF med < 5 WBC pr. mm^3 med neurologiske ændringer vil blive udelukket.

   Bemærk: Individer med CNS-1 (ingen påviselig leukæmi i CSF) og dem med CNS-2 uden klinisk tydelige neurologiske ændringer er kvalificerede til at deltage i undersøgelsen. Anamnese eller tilstedeværelse af enhver CNS-lidelse, såsom en anfaldslidelse, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom, enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering, posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES) eller cerebralt ødem er udelukket.

9. Tidligere modtagere af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (AHCT) er udelukket, hvis de er <100 dage efter transplantation, har tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) af en hvilken som helst grad eller i øjeblikket er i immunsuppression.
10. Anti-CD20 antistofbehandling inden for fire uger efter celleinfusion.
11. Anti-CD19 antistofbehandling inden for fire uger efter celleinfusion.
12. Cytotoksisk kemoterapi bortset fra lymfodepletion inden for 14 dage efter CAR-T-celleinfusion.
13. Cytotoksisk kemoterapibehandling inden for 14 dage eller steroidbehandling (bortset fra erstatningsdosissteroider) inden for syv dage før afereseindsamling for CAR-T-celler. Tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) skal opbevares i fem halveringstider eller syv dage, alt efter hvad der er kortest før tilmelding.
14. Personer efter solid organtransplantation, som udvikler lymfomer eller leukæmier af høj kvalitet.
15. Samtidig aktiv malignitet (undtagelser: behandlet solid malignitet i > fem års remission, behandlede basal- eller pladecellekarcinomer i huden).
16. Anamnese med samtidig genetisk syndrom forbundet med knoglemarvssvigt, såsom Fanconi anæmi, Kostmann syndrom eller Shwachman-Diamond syndrom