Undersøgelse af en tredobbelt kombinationsterapi, DTRM-555, hos patienter med R/R CLL eller R/R non-Hodgkins lymfomer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal give skriftligt informeret samtykke.

• Patienter med en diagnose af R/R CLL eller andre B-celle neoplasmer (dvs. ABC DLBCL, GCB DLBCL, Richters transformation og tFL), som ikke har nogen tilgængelige godkendte behandlinger, eller patienter med en diagnose af non-Hodgkins lymfom, som har fået tilbagefald og/eller er refraktær over for standardterapi.

  en. Patienter med R/R CLL skal have været eksponeret for Brutons tyrosinkinase (BTK) eller B-Cell CLL/Lymphoma 2 (BCL2)-hæmmer-baseret behandling i tidligere behandlingslinjer, men må ikke have kendt Cys481-resistensmutation før studieindskrivning.

• Alder ≥ 18 år.
• Forventet levetid større end 12 uger.
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Evne til at sluge og opbevare kapsler og/eller tabletter.
• Fravær af ukontrollerede interkurrente sygdomme, herunder ukontrollerede infektioner, hjertesygdomme eller andre organdysfunktioner.
• Hvis patienten giver samtykke til en valgfri tumorbiopsi, skal han/hun have en tumor, der sikkert kan biopsieres og gennemgå en baseline tumorbiopsiprocedure, eller være villig til at stille tilgængeligt arkivvæv indsamlet inden for 6 måneder efter underskrivelsen af ​​Informed Consent Form (ICF) ), og en biopsi efter cyklus 1 behandling.
• Patienter skal have mindst én mållæsion i henhold til Lugano-klassifikationen. Patienter med R/R CLL er undtaget fra dette krav.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 2 pålidelige præventionsmetoder begyndende 4 uger før påbegyndelse af behandlingen, under behandlingen og i mindst 4 uger efter den sidste lægemiddeladministration.
• Mænd skal acceptere at bruge latex eller syntetisk kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, i hele undersøgelsens varighed og i mindst 4 uger efter den sidste lægemiddelindgivelse, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi.

Ekskluderingskriterier:

• Modtaget forudgående systemisk anticancerbehandling inden for følgende tidsrammer:

  1. Kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller enhver anden undersøgelsesterapi inden for 21 dage før start af undersøgelsesbehandling.
  2. Målrettede behandlinger inden for 5 biologiske halveringstider før start af undersøgelsesbehandling.
• Patienter med aktive infektioner, der kræver behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i undersøgelsen, før infektionen er løst; dog er patienter på profylaktiske antibiotika, svampedræbende midler eller antivirale midler berettigede til at deltage i undersøgelsen.
• Gravide eller ammende personer.

• Nedsat lever- eller nyrefunktion som påvist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

  1. Aspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) > 2,5 x øvre normalgrænse (ULN); for patienter med leverpåvirkning, > 5 x ULN
  2. Total bilirubin > 1,5 x ULN (Patienter med en historie med Gilberts syndrom kan deltage, hvis total bilirubin er mindre end eller lig med 3 x ULN, og ASAT/ALAT og alkalisk fosfatase opfylder de protokolspecificerede niveauer for berettigelse)
  3. Alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN
  4. Glomerulær filtrationshastighed < 50 ml/min., vurderet ved brug af standardmetodologien på undersøgelsescentret (dvs. Cockcroft-Gault), eller serumkreatinin > 1,5 x ULN
• International normalized ratio (INR) > 1,5 eller andre tegn på nedsat leversyntesefunktion.
• Absolut neutrofiltal < 1,0 x 109/L eller blodplader < 100 x 109/L, medmindre det skyldes sygdomsrelateret knoglemarvsnedsættelse som bekræftet ved knoglemarvsbiopsi under screening eller på grund af standardbehandling inden for 2 måneder før underskrivelse af informeret samtykke. Patienter med knoglemarvssvækkelse vil blive udelukket, hvis deres absolutte neutrofiltal (ANC) er < 0,5 x 109/L og blodplader < 50 x 109/L.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation er begrænset, medmindre transplantationen var mere end 3 måneder før, og der ikke er tegn på akut eller kronisk graft versus host sygdom.
• Centralnervesystemets involvering med malignitet.
• Patienter, der har dårligt kontrolleret diabetes mellitus, eller hvis glukoseværdier ikke kan kontrolleres med medicinsk behandling.
• Aktuelle maligniteter af anden type, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in situ livmoderhalskræft og basalcellehudkræft, pladecellekræft i huden eller andre maligne sygdomme uden tegn på sygdom i 2 år eller mere.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller aktiv med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV). Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen eller hepatitis C-antistof, skal have et negativt resultat af polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket.
• Dokumenteret eller kendt blødningsforstyrrelse.
• Krav til antikoaguleringsbehandling, der øger INR eller aktiveret partiel tromboplastintid over normalområdet (lavmolekylært heparin og heparinlinjeskylning tilladt).
• Patienter, der kræver brug af stærke CYP3A4-, CYP1A2- eller P-gp-hæmmere.

• Patienter med en betydelig kardiovaskulær sygdom eller tilstand, herunder:

  1. myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter studiestart,
  2. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt,
  3. ukontrollerede rytmeforstyrrelser eller dårligt kontrolleret angina,
  4. anamnese med alvorlig ventrikulær arytmi (ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi, ≥ 3 slag i træk) og/eller risikofaktorer (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi eller familiehistorie med lang QT-syndrom),
  5. baseline forlængelse af QT/QTc-interval (gentagen demonstration af korrigeret QT-interval (QTc) ≥ 450 msek for mænd og 470 msek for kvinder), og
  6. venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % ved multiple gated acquisition (MUGA) og/eller ekkokardiogram (ECHO).