En undersøgelse af TAS1553 i forsøgspersoner med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi (AML) og andre myeloide neoplasmer

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke.
2. Deltageren skal være 18 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
3. Forventet levetid på mindst 12 uger som vurderet af investigator.
4. Deltagere med R/R AML eller andre myeloide neoplasmer, hvor godkendte behandlinger har slået fejl, eller for hvem kendte livsforlængende behandlinger ikke er tilgængelige. AML-populationen inkluderer de novo AML, sekundær AML og MDS transformeret til AML. Andre myeloide neoplasmer omfatter accelereret fase MPN og kronisk eller accelereret fase MPN-U og MDS-MPN. Blast krisefase af MPN, MPN-U og MDS-MPN betragtes som sekundær AML og vil blive inkluderet i AML-kohorten.
5. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
6. Har blodpladetal ≥10.000/μL (transfusioner for at opnå dette niveau er tilladt).
7. Har tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en 24-timers urin målt kreatininclearance ≥60 ml/min.

8. Tilstrækkelig leverfunktion som påvist af:

   1. aspartataminotransferase (AST) ≤3× øvre normalgrænse (ULN)
   2. alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN
   3. total bilirubin ≤1,5×ULN.
9. Deltagerne skal være modtagelige for serielle knoglemarvsbiopsier, perifer blodprøvetagning og urinprøvetagning under undersøgelsen.
10. Kvinder i den fødedygtige alder (i henhold til anbefalinger fra Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) må ikke være gravide eller ammende og skal have en negativ graviditetstest ved screening.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere, der har MPN, MPN-U eller MDS/MPN og udviser hypoplastisk knoglemarv og vil heller ikke normalt have gavn af cytoreduktiv terapi såsom hydroxyurinstof (HU).

2. Deltagere med meget proliferativ sygdom er udelukket som følger:

   1. Del 1/AML: hvide blodlegemer (WBC) >20.000/μL og >50 % blaster i blodet. Foranstaltninger til reduktion af WBC, såsom HU-behandling inden for de sidste 2 uger og cytotoksisk kemoterapi inden for de sidste 4 uger, er ikke tilladt at opfylde dette berettigelseskriterium.
   2. Del 1/andre myeloide neoplasmer: WBC >20.000/μL. Et kort forløb med HU kan bruges til at opfylde dette berettigelseskriterium, så længe HU er afbrudt i 96 timer, og enhver stødt lægemiddelrelateret toksicitet skal være løst til Grad ≤1 før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   3. Del 2/Kohorte 1, AML: WBC>20.000/μL og >50 % blaster i blod. Et kort forløb med HU kan bruges til at opfylde dette berettigelseskriterium, så længe HU er afbrudt i 96 timer, og enhver stødt lægemiddelrelateret toksicitet skal være løst til Grad ≤1 før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   4. Del 2/Kohorte 2, andre myeloide neoplasmer: Specifikt WBC-udelukkelseskriterium ikke defineret. Et kort forløb med HU kan bruges til at reducere WBC, hvis det vurderes at være nødvendigt af investigator, så længe HU seponeres i 96 timer, og enhver påvist lægemiddelrelateret toksicitet skal forsvinde til grad ≤1 før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Kendt klinisk aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS).
4. Diagnose af BCR-ABL-positiv leukæmi, akut promyelocytisk leukæmi (M3 AML eller APML) eller juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML).
5. Anden malignitet, der kræver aktiv systemisk terapi, undtagen bryst- eller prostatacancer, der er stabil på eller reagerer på endokrin behandling.
6. Igangværende grad ≥3 graft versus host sygdom (GVHD), eller enhver grad af GVHD, der kræver aktiv behandling (f.eks. calcineurinhæmmere, ≥5mg/dag prednison eller andre steroidækvivalenter eller andre immunsuppressive midler). (Bemærk: Prednison i enhver dosis til andre indikationer er tilladt).
7. Avanceret human immundefekt virus (HIV) infektion, aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion; Inaktiv hepatitis-bærerstatus og deltagere med laboratoriebevis for ingen aktiv replikation og deltagere på antiviral medicin, som har en virusmængde under detektionsgrænsen, vil blive tilladt.
8. Kendt betydelig psykisk sygdom eller anden tilstand såsom aktiv alkohol eller andet stofmisbrug eller afhængighed, der efter efterforskerens opfattelse disponerer deltageren for høj risiko for manglende overholdelse af protokollen.
9. Aktiv infektion resistent over for antibiotika; eller ikke-leukæmi-associeret lungesygdom, der kræver >2 liter ilt i minuttet eller enhver anden tilstand, der sætter deltageren i en overhængende risiko for død.
10. 24-timers urinproteinudskillelse ≥1g eller urinanalyse af 2+proteinuri.

11. Anamnese med eller i risiko for hjertesygdom, som påvist af en af ​​følgende tilstande:

    1. Unormal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF; <50 %) på ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning ved screening.
    2. Kongestivt hjertesvigt af klasse ≥III sværhedsgrad ifølge New York Heart Association (NYHA) funktionel klassifikation defineret som patienter med markant aktivitetsbegrænsning, og som er komfortable i hvile, mens klasse IV-patienter har symptomer på hjertesvigt i hvile.
    3. Ustabil hjertesygdom inklusive ustabil angina eller hypertension som defineret ved behovet for hospitalsindlæggelse natten over inden for de sidste 3 måneder (90 dage).
    4. Ventrikulære arytmier inklusive ventrikulær bigeminy, klinisk signifikante bradyarytmier såsom sick sinus syndrome, tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokering, tilstedeværelse af pacemaker eller defibrillator eller andre klinisk signifikante arytmier.
    5. Screening af 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) med målbart QTcF-interval på ≥470 msek (Fridericias formel skal bruges).
12. Kendt overfølsomhed over for TAS1553 eller nogen af ​​dets komponenter.
13. Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 180 dage efter den første dosis af TAS1553, eller deltagere i immunsuppressiv behandling efter HSCT på screeningstidspunktet (calcineurinhæmmere eller lignende skal seponeres ≥4 uger før tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet) .
14. Behandlet med enhver systemisk anticancerterapi inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Enhver stødt på behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci) skal løses til grad 1 eller derunder.
15. Kun fase 1, del 1: deltagere, der kræver samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere.
16. Manglende evne til at sluge oral medicin.