Ikke-cøliaki glutenfølsomhed, DBPCFC hos unge

Non Gluten Sensitivity, en dobbeltblind placebokontrolleret fødevareudfordring med cross-over hos raske danske unge

Caecilie Crawley, Nadia Savino, Cecilie Halby, Stine Dydensborg Sander, Anne-Marie Nybo Andersen, Joseph Murray, Robin Christensen, Steffen Husby

INTRODUKTION Non-cøliaki glutensensitivitet (NCGS) er en nybeskrevet sygdomsenhed, hvor individet viser tegn på følsomhed over for gluten, men uden tegn på IgE-medieret hvedeallergi eller CD (1). Omfanget og sværhedsgraden af ​​NCGS er indtil videre en gåde (2), men symptomer på NCGS kan være almindeligt forekommende med en rapporteret prævalens på op til 6 % af den voksne befolkning (3). Indtil videre er der kun udført ti undersøgelser med en dobbeltblind placebo-kontrolleret fødevareudfordring, der viser divergerende undersøgelsesresultater på grund af forskellige undersøgelsesdesign og -metoder og en signifikant nocebo/placebo-effekt. Generelt er undersøgelserne karakteriseret ved patientrekruttering fra en gastroenterologisk klinik begrænset til voksne (4). Vores undersøgelse skiller sig ud i denne henseende, da vi vil undersøge en ikke-udvalgt gruppe patienter som unge (ikke rekrutteret fra et ambulatorium), fordi patienter med NCGS ofte rapporterer, at deres symptomer startede på det tidspunkt.

Flere forskere har konkluderet, at patienter med NCGS muligvis ikke reagerer på gluten, men i stedet på kulhydrater i kosten, såkaldte FODMAPS eller amylase-trypsinhæmmere (5). Et studie med Double Blind Placebo Controlled Food Challenges af Lundin et al. (6) er blevet offentliggjort, men med inkonklusive resultater. På baggrund af denne baggrund, i modsætning til CD, er faktorer involveret i NCGS's ætiologi stadig ukendte. I en søgning efter biomarkører og måske endda medvirkende faktorer for NCGS ville en mikrobiel signatur af tarmen være en god kandidat.

METODER Studiedesign I en population baseret på raske unge gennemførte vi en dobbeltblind placebokontrolleret fødevareudfordring (DBPCFC) med cross-over for at identificere patienter med NCGS som anbefalet af Salerno-kriterierne(1). Det finder sted på HC Andersen Børnehospitalet på Odense Universitetshospital, Danmark i november 2020. Det er godkendt af De Regionale Sundhedsforskningsetiske Udvalg for Syddanmark (projektnr. S-20160061) og Styrelsen (2008-58-0018).

Undersøgelsespopulation De unge var deltagere i den Glutenfynske kohorte, som blev rekrutteret fra en ikke-selekteret delprøve af den danske nationale fødselskohorte, defineret som dem, der bor på Den Fynske Ø. Den nationale fødselsårgang består af ca. 96.000 børn, som følges fra intrauterint liv og frem (seneste opfølgning er 18-års opfølgning)(7). Deres mødre blev rekrutteret fra 1996 til 2002 fra den almindelige befolkning med en deltagelsesrate på ca. 30 %.

GlutenFunen-kohorten omfattede 1266 ud af de 7431 kvalificerede deltagere (17%) i alderen 15-21 år og blev undersøgt for cøliaki, antropometriske og metaboliske målinger. Endvidere besvarede deltagerne i den Glutenfynske kohorte et spørgeskema om deres mave-tarmsymptomer, og der blev beregnet en score baseret på antallet af mave-tarmsymptomer. Kriterierne for inklusion var en score højere end tre, i alt 273 deltagere. De blev alle kontaktet telefonisk af forfatteren NS eller CC og inviteret til et informationsmøde, hvor en diætist instruerede i, hvordan man følger en glutenfri diæt.

Eksklusionskriterier var hvedeallergi, transglutaminase IgA højere end referenceområdet, inflammatorisk tarmsygdom og nuværende antibiotikabehandling. Studieintervention Undersøgelsen blev arrangeret i to faser. Se figur 1. Den første fase begyndte med en indkøringsperiode på syv dage for at tilpasse den glutenfri diæt, efterfølgende en uges glutenfri diæt. Hvis deltagerne reagerede på den glutenfri diæt defineret som en VAS-score højere end 25 % sammenlignet med den indledende VAS-score, fortsatte deltagerne til fase to.

Fase to bestod af tre perioder, der hver varede syv dage; Den første var en udfordring med gluten/placebo, derefter en udvaskningsfase og til sidst den anden udfordring med placebo/gluten. Under hele undersøgelsen skulle deltagerne følge en streng glutenfri diæt. Adhærens blev ikke evalueret under forsøget, men deltagerne blev bedt om at notere, om de ved et uheld havde spist gluten.

Granolabarerne Deltagerne skulle spise to granolabarer hver dag bortset fra udvaskningsperioden. Granolabaren var laktosefri og lav i FODMAPS, og mængden af ​​gluten i den glutenholdige granolabar var 5,0 g. Opskriften er venligt leveret af Lundin et al. (6). I en trekanttest var der ingen forskel med hensyn til smag, udseende og konsistens mellem gluten og placebo granolabaren.

Resultatmålinger Gastrointestinale symptomer blev målt med et selvadministreret 10 punkters spørgeskema, som repræsenterede en modificeret mave-tarm symptomvurderingsscore. Det blev vurderet på en 100 mm visuel analog skala (VAS) (1-100) på dag 1 og 13 og dag 15-35. En samlet score blev beregnet som gennemsnittet af de 10 elementer. Ekstraintestinale symptomer og mentale helbredssymptomer blev målt med SF-36 og Warwick-Edinburgh mental velværeskala (14 punkter) på dag 1, 14, 21, 28 og 35.

Mikrobiomet Deltagerne skulle levere en fæcesprøve på dag 1, 14, 21, 28 og 35. For at sikre en høj overensstemmelse blev fæcesprøven indsamlet hjemme hos deltagerne. Fækalprøven blev nedfrosset med det samme, som tidligere beskrevet (8).

Randomisering og blinding. Deltagerne blev randomiseret til placebo-gluten eller gluten-placebo i blokke af fire af randomiseringsmodulet i RedCap administreret af data-manageren for undersøgelsen. Køkkenet på Odense Universitetshospital bagte granolastængerne og pakkede dem i forskellige kasser med to farver for at sikre blinding af undersøgelsen for efterforskerne og deltagerne. Randomiseringskoden blev ikke afsløret før afslutningen af ​​forsøget.

Resultat Det primære resultat var at identificere deltagere med NCGS defineret som en 30 % forværring af symptomer ved indtagelse af gluten sammenlignet med placebo baseret på den modificerede VAS-score.

Det sekundære resultat var en forbedring af deltagernes mentale sundhed, når de levede på den glutenfri diæt.

Det tertiære resultat var at identificere mikrobielle signaturer hos patienter med NCGS.

Statistisk analyse Normalfordelte data blev beskrevet med middelværdier og standardafvigelsen, og de blev sammenlignet ved hjælp af parret t-test. Ikke-parametriske data blev beskrevet med median og percentiler og sammenlignet ved hjælp af Mank-Whitney Ranksumtest ??. P-værdier < 0,05 blev betragtet som signifikante.

Power Ved at antage en positivitet på 30% til udfordringen, en power på 80% og et signifikansniveau på 5% beregnede vi et behov for 29 deltagere.