Multicenter klinisk undersøgelse for at evaluere effekten af ​​personlig terapi på patienter med immunglobulin A nefropati. (CLIgAN)

BAGGRUND OG RATIONALE. Idiopatisk immunglobulin A nefropati (IgAN) er den mest almindelige biopsi-påviste glomerulonefritis i verden. Det er mere udbredt i Asien end i Europa og USA på verdensplan. Cirka 40 % af IgAN-patienter når slutstadiet af nyresygdom (ESKD) 20 år efter deres nyrebiopsi. Den høje forekomst af ESKD viser, at IgAN har en betydelig økonomisk indvirkning i alle lande, fordi nyreudskiftningsterapi er dyr. Desuden repræsenterer sygdommens opståen i det andet og tredje årti af livet en social udfordring, fordi unge voksne patienter er meget aktive og yderst produktive på arbejdspladsen. Denne udfordring er endnu en grund til at gå fra en generaliseret terapi for alle patienter til en personlig terapi.

Den første udgave af KDIGO-retningslinjerne, udgivet i 2012, foreslog forskellige terapeutiske tilgange til IgAN-patienter baseret på de kliniske rammer. Desværre tager KDIGO-retningslinjerne ikke hensyn til tilstedeværelsen af ​​akutte og kroniske nyrelæsioner på tidspunktet for nyrebiopsien til behandlingsbeslutning. Efterforskerne af det kliniske studie i IgAN-patienter (CLIgAN) vil overveje typen af ​​nyrelæsioner til patientens stratificering, foreløbigt, og derefter de kliniske parametre som estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) og proteinuri, fordi kategoriseringen af ​​proteinuri og eGFR ikke er nok til en fuldstændig diagnose af sygdommen.

MÅL. I betragtning af nyrebiopsiens kritiske rolle planlægger efterforskerne i denne CLIgAN-undersøgelse at evaluere (i) effekten af ​​kortikosteroider kombineret med RASB'er hos IgAN-patienter med aktive nyrelæsioner (ACIGAN) versus RASB'er alene for at bestemme, om nyrelæsioner vendes af kortikosteroider. ; (ii) virkningen af ​​SGLT2i hos patienter med kroniske nyrelæsioner (CHRONIgAN) for at bestemme, om der opnås en forsinkelse af ESKD-debut; (iii) efter forudsigelsen af ​​ESKD gennem IgAN CDSS-værktøjet for at bestemme, om personlig terapi forsinker svækkelsen af ​​nyrefunktionen; (iv) endelig, på en lille kohorte af aktive og kroniske IgAN-patienter, der er indskrevet i CLIgAN-studiet, vil der blive udført et banebrydende molekylært studie for at evaluere effekten af ​​præcisionsterapi (PRETIgAN).

STUDERE DESIGN. Efterforskerne har designet et prospektivt, multicenter, åbent klinisk studie, der inkluderer to multicenter randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) baseret på nyrebiopsirapporten.

I den første RCT vil patienter med aktive nyrelæsioner (E1 og/eller C1,2), daglig proteinuri >0,5 g og GFR ≥ 30 ml/min/1,72 m2 blive indskrevet. De vil blive randomiseret til at modtage kortikosteroider kombineret med RASB'er i den eksperimentelle arm eller RASB'er alene i kontrolarmen. Formålet med dette forsøg er at demonstrere fordelene ved kortikosteroider hos patienter med aktive nyrelæsioner.

I den anden RCT, patienter med kroniske nyrelæsioner (T1,2) og patienter med moderate nyrelæsioner (M0,1; S0,1; T0; E0; C0) med høj eller meget høj CKD-risiko (proteinuri > 0,5 g/dag og GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) vil blive tilmeldt. De vil blive randomiseret til at modtage SGLT2-hæmmer (SGLT2i) kombineret med RASB'er (eksperimentel arm) eller RASB'er alene (kontrolarm). Formålet med dette forsøg er at demonstrere fordelene ved SGLT2i kombineret med RASB'er.

Som konklusion har vi designet to RCT'er (i) til at studere personlig terapi hos biopsi-beviste IgAN-patienter og (II) for at overvåge resultaterne for at se på, om personlig terapi kan forsinke tiden til at nå ESKD forudsagt af vores IgAN-værktøj.

REKRUTTERING OG OPFØLGNING. Renal Units vil være involveret i indskrivningen af ​​IgAN-patienter i en periode på tre år. Opfølgningsstudiet for at måle resultaterne vil bestå af regelmæssige besøg på de foreskrevne tidspunkter og for at indsamle kliniske og laboratoriedata og information om lægemiddeladhærens. Inden forsøget er afsluttet, vil hver patient modtage et sidste besøg i ambulatoriet.

ANDRE FORANSTALTNINGER. Alder, body mass index, udryddelse af infektiøse foci eller samtidig antibiotikabehandling for at forhindre infektioner eller for at undgå transformation af en triviel infektion til en alvorlig komplikation vil blive overvejet. Derudover vil hjem og livsforhold og kultur blive analyseret. Regelmæssig daglig motion for at forebygge fedme og hjerte-kar-sygdomme vil blive ordineret.

Kostrådgivning. Patienter med CKD stadium 1 og 2 vil følge middelhavsdiæten kombineret med reduceret indtag af proteiner (1,0 - 0,8 g/kg lgv/dag). Et reduceret indtag af proteiner (0,6 - 0,8 g/kg lgv/dag) vil også blive ordineret til patienter med CKD stadium 3. Saltindtaget vil være begrænset til 1,5 g/dag. Diætoverholdelse vil blive vurderet ved at måle den daglige udskillelse af natrium og urinstof i urinen. Fysisk aktivitet vil blive observeret i 30 min. hver dag, primært om morgenen.

Alvorlige bivirkninger. Infektioner, nedsat glukosetolerance, vægtøgning, hypoglykæmi vil blive overvåget under opfølgningen.

SYGDOMMENS VARIABLER. Nyrebiopsi vil blive bedømt i henhold til Oxford-klassifikationen, fordi det er en enkel metode til at forudsige nyreudfald og til at differentiere aktive og kroniske nyrelæsioner. Derfor vil nyrebiopsien være den vigtigste nøglenote, ikke kun til diagnosticering, men også til personlig terapi, fordi aktive nyrelæsioner (E1,C1,2) vil blive behandlet med øjeblikkelig kortikosteroidbehandling, før læsionerne bliver kroniske. I nogle RCT'er modtog IgAN-patienter seks måneders RASB-behandling før deres indskrivning til kortikosteroidbehandling. Efter vores mening er denne tilgang ikke korrekt, fordi de akutte nyrelæsioner udvikler sig i det kroniske stadium og ikke reagerer på kortikosteroidbehandling. Derfor er formålet med den første RCT tidlig behandling af de aktive nyrelæsioner, fordi de er ansvarlige for ændret GFR og proteinuri.

Definitionen af ​​remission eller ingen respons af MESTC-læsioner på terapi i publicerede undersøgelser er inkonsekvent. Derfor er højkvalitets kliniske forsøg med en stor prøvestørrelse nødvendige for at definere responsen af ​​histologiske nyrelæsioner på kortikosteroider i biopsi-bevist IgAN. Nyrebiopsien vil blive analyseret ved hjælp af digital histopatologisk analyse kombineret med maskinlæringsværktøjer. Mindst otte glomeruli vil være tilgængelige for en korrekt diagnose. Nyrevævssnit vil blive farvet med hæmatoxylin og eosin, periodic acid-Schiff og methenaminsølv. Den sidste udgave af Oxford-klassifikationen (MESTC) vil blive brugt til at score de renale læsioner.

Tre uafhængige nyrepatologer, blindet over for undersøgelsesresultaterne, vil score læsionerne i nyrebiopsien ved hjælp af Aperio System. Histologirapporten vil være nødvendig for indskrivning af patienter. Ingen større RCT har bekræftet, at sygdommen forbedres, når der træffes kliniske beslutninger på kort tid i nærværelse af MESTC-score.

• Serumkreatinin vil blive målt ved hjælp af enzymatiske metoder kalibreret til National Institute of Standards and Technologys (NIST) væskekromatografi isotopfortynding massespektrometrimetode. eGFR-kreatinin vil blive evalueret ved hjælp af CKD-EPI-formlen. Desuden vil hældningen af ​​eGFR (16) blive beregnet. Patienter, kategoriseret i CKD-stadier 1 til 3, vil blive inkluderet i den kliniske undersøgelse.
• Proteinuri. Patienterne vil indsamle 24 timers urin for proteinuri. Værdier på >0,5 g/dag vil blive betragtet som unormale. Proteinuri-reduktion (geometrisk gennemsnit på 30% inden for 6 måneder), tidsgennemsnitlig proteinuri (TA-P) og hældning af proteinuri vil blive evalueret.

Serumkreatinin, proteinuri, alder og hypertension har en lavere vægt, når histologiske læsioner ikke tages i betragtning. Dette fund fremhæver vigtigheden af ​​nyrebiopsien, ikke kun for diagnose, men for personlig behandling.

• Blodhypertension er defineret, når værdierne er > 130/80 mmHg eller hos personer, der behandles med antihypertensiva.
• Til hyperurikæmi anbefales allopurinolbehandling.

PRØVE STØRRELSE BEREGNING.

ACIgAN. Data fra litteraturen viser en forskel i nyreoverlevelse mellem kortikosteroider og kontroller, når vi antager en forskel på 50 % i det primære endepunkt (dvs. i forskellen mellem armene af delta 24 timers proteinuri fra baseline til 6 måneder) som klinisk relevant. Vi antager, at en gennemsnitlig delta-proteinuri (±SD) fra baseline til 6 måneder hos patienter behandlet med Ramipril alene (kontrolarm) er 0,6±1,0 g/24 timer versus en gennemsnitlig delta-proteinuri (±SD) fra baseline til 6 måneder hos patienter behandlet med Ramipril og kortikosteroider (eksperimentel arm) 1,2±1,0 g/24 timer. Baseret på disse antagelser beregnede vi en stikprøvestørrelse på 132 patienter (66 patienter pr. gruppe inklusive en 10 % frafaldsrate) for en styrke på 90 %, et tosidet signifikansniveau på 0,05 og 3 års rekruttering. Hvis antallet af tilmeldte patienter ikke er tilstrækkeligt, forlænges rekrutteringsperioden med to år. Efter 6 måneder vil alle patienter i kontrolarmen, som vil udvise 24 timers proteinuri >0,5 g, blive skiftet til den eksperimentelle behandling og vil modtage kortikosteroider i 3 måneder. De vil blive fulgt op indtil studieafslutningen.

CHRONIGAN. Data fra litteraturen tyder på en forskel i nyreoverlevelse mellem SGLT2is og kontroller. Her antager vi en forskel på 40 % i det primære endepunkt (dvs. i forskellen mellem armene af delta 24 timers proteinuri fra baseline til 6 måneder) som klinisk relevant. Vi antager, at en gennemsnitlig delta-proteinuri (±SD) fra baseline til 6 måneder hos patienter med Ramipril alene er 0,6±1,0 g/24 timer versus en gennemsnitlig delta-proteinuri (±SD) fra baseline til 6 måneder hos patienter behandlet med SGLT-2-hæmmer og Ramipril (1,0±1,0 g/24 timer). Baseret på disse antagelser har vi beregnet en stikprøvestørrelse på 294 patienter (147 patienter pr. gruppe inklusive en frafaldsrate på 10 %) for en styrke på 90 %, et tosidet signifikansniveau på 0,05 og 3 års rekruttering. Hvis tidsrekrutteringen bliver utilstrækkelig, forlænges rekrutteringsperioden med to år. Efter 6 måneder vil alle patienter i kontrolarmen, som vil udvise 24 timers proteinuri >0,5 g, blive skiftet til den eksperimentelle behandling (SGLT-2-hæmmer kombineret med Ramipril). De vil blive fulgt op indtil studieafslutningen.