Studio clinico multicentrico per valutare l'effetto della terapia personalizzata sui pazienti con nefropatia da immunoglobulina A. (CLIgAN)

CONTESTO E RAZIONALE. La nefropatia idiopatica da immunoglobulina A (IgAN) è la glomerulonefrite più comune al mondo comprovata da biopsia. È più diffuso in Asia che in Europa e negli Stati Uniti in tutto il mondo. Circa il 40% dei pazienti con IgAN raggiunge la malattia renale allo stadio terminale (ESKD) 20 anni dopo la biopsia renale. L'elevata prevalenza di ESKD mostra che l'IgAN ha un impatto economico significativo in tutti i paesi perché la terapia sostitutiva renale è costosa. Inoltre, l'insorgenza della malattia nella seconda e terza decade di vita rappresenta una sfida sociale perché i pazienti giovani adulti sono molto attivi e altamente produttivi sul posto di lavoro. Questa sfida è un motivo in più per passare da una terapia generalizzata per tutti i pazienti a una terapia personalizzata.

La prima edizione delle linee guida KDIGO, pubblicata nel 2012, suggeriva diversi approcci terapeutici per i pazienti con IgAN in base al contesto clinico. Sfortunatamente, le linee guida KDIGO non considerano la presenza di lesioni renali acute e croniche al momento della biopsia renale per la decisione terapeutica. I ricercatori dello studio clinico in pazienti con IgAN (CLIgAN) considereranno per la stratificazione del paziente il tipo di lesioni renali, preliminarmente, e quindi i parametri clinici come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e proteinuria perché la categorizzazione di proteinuria ed eGFR non è sufficiente per una diagnosi completa della malattia.

OBIETTIVI. Considerando il ruolo critico della biopsia renale, in questo studio CLIgAN i ricercatori intendono valutare (i) l'effetto dei corticosteroidi combinati con RASB nei pazienti con IgAN con lesioni renali attive (ACIgAN) rispetto ai soli RASB per determinare se le lesioni renali sono invertite dai corticosteroidi ; (ii) l'effetto di SGLT2i in pazienti con lesioni renali croniche (CHRONIgAN) per determinare se si ottiene un ritardo dell'insorgenza di ESKD; (iii) dopo la previsione di ESKD attraverso lo strumento IgAN CDSS per determinare se la terapia personalizzata ritarda la compromissione della funzione renale; (iv) infine, su una piccola coorte di pazienti IgAN attivi e cronici arruolati nello studio CLIgAN, sarà condotto uno studio molecolare all'avanguardia per valutare l'effetto della terapia di precisione (PRETIgAN).

PROGETTAZIONE DI STUDIO. I ricercatori hanno progettato uno studio clinico prospettico, multicentrico, in aperto che include due studi multicentrici randomizzati controllati (RCT) basati sul referto della biopsia renale.

Nel primo RCT verranno arruolati pazienti con lesioni renali attive (E1 e/o C1,2), proteinuria giornaliera >0,5 ge GFR ≥ 30 ml/min/1,72 m2. Saranno randomizzati per ricevere corticosteroidi combinati con RASB nel braccio sperimentale o solo RASB nel braccio di controllo. Scopo di questo studio è dimostrare il beneficio dei corticosteroidi nei pazienti con lesioni renali attive.

Nel secondo RCT, pazienti con lesioni renali croniche (T1,2) e pazienti con lesioni renali moderate (M0,1; S0,1; T0; E0; C0) ad alto o molto alto rischio di CKD (proteinuria> 0,5 g/giorno e GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) saranno arruolati. Saranno randomizzati per ricevere l'inibitore SGLT2 (SGLT2i) combinato con RASB (braccio sperimentale) o solo RASB (braccio di controllo). Lo scopo di questo studio è dimostrare il vantaggio di SGLT2i combinato con RASB.

In conclusione, abbiamo progettato due RCT (i) per studiare la terapia personalizzata in pazienti con IgAN comprovati da biopsia e (II) per monitorare i risultati per verificare se la terapia personalizzata può ritardare il tempo per raggiungere l'ESKD previsto dal nostro strumento IgAN.

RECLUTAMENTO E FOLLOW-UP. Le Unità Renali saranno coinvolte nell'arruolamento dei pazienti IgAN per un periodo di tre anni. Lo studio di follow-up per misurare i risultati consisterà in visite regolari agli orari prescritti e per raccogliere dati clinici e di laboratorio e informazioni sull'aderenza ai farmaci. Prima che la sperimentazione sia completata, ogni paziente riceverà un'ultima visita nella sezione ambulatoriale.

ALTRE MISURE. Verranno presi in considerazione l'età, l'indice di massa corporea, l'eradicazione dei focolai infettivi o la concomitante terapia antibiotica per prevenire le infezioni o per evitare la trasformazione di una banale infezione in una grave complicanza. Inoltre, verranno analizzate le condizioni domestiche e di vita e la cultura. Sarà prescritto un regolare esercizio quotidiano per prevenire l'obesità e le malattie cardiovascolari.

Consulenza dietetica. I pazienti con CKD stadio 1 e 2 osserveranno la dieta mediterranea combinata con un ridotto apporto di proteine ​​(1,0 - 0,8 g/kg di peso corporeo/giorno). Un apporto ridotto di proteine ​​(0,6 - 0,8 g/kg di peso corporeo/giorno) sarà prescritto anche ai pazienti con insufficienza renale cronica di stadio 3. L'assunzione di sale sarà limitata a 1,5 g/giorno. La conformità dietetica sarà valutata misurando l'escrezione urinaria giornaliera di sodio e urea. L'attività fisica sarà osservata per 30 min. tutti i giorni, principalmente al mattino.

Eventi avversi gravi. Infezioni, ridotta tolleranza al glucosio, aumento di peso, ipoglicemia saranno monitorati durante il follow-up.

VARIABILI DELLA MALATTIA. La biopsia renale sarà valutata secondo la classificazione di Oxford perché è un metodo semplice per prevedere gli esiti renali e per differenziare le lesioni renali attive e croniche. Pertanto, la biopsia renale sarà la principale nota chiave, non solo per la diagnosi ma anche per la terapia personalizzata, poiché le lesioni renali attive (E1,C1,2) saranno trattate con terapia corticosteroidea immediata prima che le lesioni diventino croniche. In alcuni RCT i pazienti con IgAN hanno ricevuto sei mesi di trattamento con RASB prima della loro iscrizione alla terapia con corticosteroidi. A nostro avviso questo approccio non è corretto perché le lesioni renali acute evolvono nella fase cronica e non rispondono alla terapia con corticosteroidi. Pertanto, l'obiettivo del primo RCT è il trattamento precoce delle lesioni renali attive perché responsabili di alterazioni del GFR e della proteinuria.

La definizione di remissione o nessuna risposta delle lesioni MESTC alla terapia negli studi pubblicati è incoerente. Pertanto, sono necessari studi clinici di alta qualità con un campione di grandi dimensioni per definire la risposta delle lesioni renali istologiche ai corticosteroidi nelle IgAN comprovate dalla biopsia. La biopsia renale sarà analizzata utilizzando l'analisi istopatologica digitale unita a strumenti di apprendimento automatico. Saranno disponibili almeno otto glomeruli per una corretta diagnosi. Le sezioni di tessuto renale saranno colorate con ematossilina ed eosina, acido periodico-Schiff e metenamina argento. Per il punteggio delle lesioni renali verrà utilizzata l'ultima edizione della classificazione di Oxford (MESTC).

Tre patologi renali indipendenti, all'oscuro dei risultati dello studio, valuteranno le lesioni nella biopsia renale utilizzando il sistema Aperio. Il referto istologico sarà necessario per l'arruolamento dei pazienti. Nessun RCT più ampio ha confermato che la malattia migliora quando le decisioni cliniche vengono prese in breve tempo in presenza del punteggio MESTC.

• La creatinina sierica sarà misurata utilizzando metodi enzimatici calibrati al metodo di spettrometria di massa di diluizione isotopica della cromatografia liquida del National Institute of Standards and Technology (NIST). La creatinina eGFR sarà valutata mediante la formula CKD-EPI. Inoltre, verrà calcolata la pendenza dell'eGFR (16). I pazienti, classificati negli stadi CKD da 1 a 3, saranno inclusi nello studio clinico.
• Proteinuria. I pazienti raccoglieranno l'urina delle 24 ore per la proteinuria. Valori >0,5 g/giorno saranno considerati anormali. Verranno valutate la riduzione della proteinuria (media geometrica del 30% entro 6 mesi), la proteinuria media nel tempo (TA-P) e lo slope della proteinuria.

La creatinina sierica, la proteinuria, l'età e l'ipertensione hanno un peso inferiore quando non si considerano le lesioni istologiche. Questa scoperta sottolinea l'importanza della biopsia renale, non solo per la diagnosi ma anche per il trattamento personalizzato.

• Si definisce ipertensione arteriosa quando i valori sono > 130/80 mmHg o nei soggetti trattati con farmaci antipertensivi.
• Per l'iperuricemia si raccomanda la terapia con allopurinolo.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE.

ACIgAN. I dati della letteratura mostrano una differenza nella sopravvivenza renale tra corticosteroidi e controlli quando assumiamo una differenza del 50% nell'endpoint primario (cioè nella differenza tra le braccia del delta proteinuria di 24 ore dal basale a 6 mesi) come clinicamente rilevante. Assumiamo che una delta proteinuria media (±DS) dal basale a 6 mesi nei pazienti trattati con Ramipril da solo (braccio di controllo) sia 0,6±1,0 g/24 ore rispetto a una media delta proteinuria (±SD) dal basale a 6 mesi nei pazienti trattati con ramipril e corticosteroidi (braccio sperimentale) 1,2±1,0 g/24 ore. Sulla base di questi presupposti, abbiamo calcolato una dimensione del campione di 132 pazienti (66 pazienti per gruppo incluso un tasso di abbandono del 10%) per una potenza del 90%, un livello di significatività bilaterale di 0,05 e 3 anni di reclutamento. Se il numero dei pazienti arruolati sarà insufficiente, il periodo di reclutamento sarà prorogato di due anni. A 6 mesi, tutti i pazienti del braccio di controllo che mostreranno una proteinuria delle 24 ore >0,5 g passeranno al trattamento sperimentale e riceveranno corticosteroidi per 3 mesi. Saranno seguiti fino al termine dello studio.

CRONIGANO. I dati della letteratura suggeriscono una differenza di sopravvivenza renale tra SGLT2i e controlli. Qui assumiamo una differenza del 40% nell'end point primario (cioè nella differenza tra le braccia della proteinuria delta 24 ore dal basale a 6 mesi) come clinicamente rilevante. Assumiamo che una media delta proteinuria (±SD) dal basale a 6 mesi nei pazienti trattati con Ramipril da solo sia 0,6±1,0 g/24 ore rispetto a una media delta proteinuria (±SD) dal basale a 6 mesi nei pazienti trattati con inibitore del SGLT-2 e ramipril (1,0±1,0 g/24 ore). Sulla base di questi presupposti, abbiamo calcolato una dimensione del campione di 294 pazienti (147 pazienti per gruppo incluso un tasso di abbandono del 10%) per una potenza del 90%, un livello di significatività bilaterale di 0,05 e 3 anni di reclutamento. Se il tempo di assunzione sarà insufficiente, il periodo di assunzione sarà prorogato di due anni. A 6 mesi, tutti i pazienti del braccio di controllo che mostreranno una proteinuria delle 24 ore >0,5 g passeranno al trattamento sperimentale (inibitore SGLT-2 combinato con Ramipril). Saranno seguiti fino al termine dello studio.