Olaparib, Durvalumab og UV1 ved recidiverende ovariecancer (DOVACC)

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
2. Histologisk diagnosticeret epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer.
3. Radiologisk eller histologisk bekræftelse af tilbagefaldssygdom ≥ 6 måneder efter sidste kemoterapi
4. Patienter, der ikke er gBRCAmut eller tBRCAwt

5. Har gennemført mindst to linjer, men ikke mere end 4 linjer, platinholdig kemoterapi, hvilket betyder, at patienter ved første, andet eller tredje tilbagefald med behandlingsfrit interval på mere end 6 måneder er berettiget.

   en. Forsøgspersonerne skal have gennemført mindst 4 cyklusser af den sidste platinholdige kemoterapi

6. Vær enten:

   1. PARPi naiv
   2. Tidligere behandlet med PARPi og ikke udviklet sig i løbet af 6 måneders PARPi-behandling
7. Skal efter investigators mening have CR eller PR på scanningen efter behandling og ingen tegn på stigende CA-125-niveau efter afslutning af det sidste kemoterapiforløb.
8. Patienten giver samtykke til Myriad myChoice® HRD-test.
9. Skal inkluderes i undersøgelsen inden for 10 uger efter afslutning af den endelige dosis platinholdig kemoterapi.
10. Alder ≥18 år
11. Kropsvægt >30 kg
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1 (bilag 3)
13. Skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.

14. Skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL (6,2 mmol/L) uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være 5x ULN

    • Skal have kreatininclearance estimeret til ≥51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24 timers urintest:

      jeg. Estimeret kreatininclearance = Estimeret kreatininclearance = [[140 - alder(år)] x vægt(kg)] / [72 x serum Cr (mg/dL)] (gang med 0,85 for kvinder)

15. Evne til at sluge oral medicin (tabletter) uden at tygge, knække, knuse, åbne eller på anden måde ændre produktformuleringen.
16. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1.

Postmenopausal er defineret som:

• Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
• Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausale intervaller for kvinder under 50 år
• strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
• kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
• kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere immunterapi (for eksempel anti-PD-1/L1, inklusive durvalulmab).
2. Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), trin 1, endometriekarcinom grad 1.
3. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom .
4. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
5. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
6. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
7. Sygdomsprogression under eller inden for 4 uger efter PARPi-behandling.
8. Forsøgspersonen har modtaget > 2 linjer kemoterapi for tilbagefald
9. Samtidig behandling med bevacizumab inden for de sidste 3 uger.
10. Samtidig behandling med enhver anden kræftbehandling eller kronisk brug af systemiske kortikosteroider på mere end 10 mg prednisolon dagligt.
11. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger.
12. Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler
13. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation
14. Forsøgspersoner, der overvejes i dårlig medicinsk tilstand på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse eller ikke-malign systemisk sygdom.
15. Større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage efter indkøring

16. Immunkompromitterede individer, fx patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV), patienter med aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C.

    Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc]-antistoftest) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.

17. Graviditet, amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsen eller/og inden for 1 måned efter den sidste dosis olaparib. Hvis patienten kan blive gravid, skal patienten have en acceptabel prævention opført i bilag 5.
18. Deltagelse i en klinisk undersøgelse inden for 28 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst.
19. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
20. Patienter med en anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne (inklusive human granulacyt-makrofag kolonistimulerende faktor), gærafledte produkter eller en hvilken som helst bestanddel af produkterne skal udelukkes fra undersøgelsesdeltagelsen.

21. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

    1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
    2. Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.

22. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
23. Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
24. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum). Et enkelt EKG ≥ 470 ms er tilstrækkeligt.
25. Anamnese med aktiv primær immundefekt
26. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (TB) (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis) er berettiget.
27. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
28. Har aktiv infektion med SARS-CoV-2 (antigentest).
29. Patienter, der af en eller anden grund ikke kan følges regelmæssigt (geografisk, velkendt, social, psykologisk, anbragt i en institution, f.eks. fængsel på grund af retsaftale eller administrativ kendelse efter § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.).
30. Emner, der er afhængige af sponsor/CRO eller undersøgelsessted såvel som af investigator.