Olaparib, Durvalumab e UV1 nel carcinoma ovarico recidivato (DOVACC)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
2. Diagnosi istologica di cancro epiteliale dell'ovaio, delle tube di Falloppio o del peritoneo primario.
3. Conferma radiologica o istologica della recidiva della malattia ≥ 6 mesi dopo l'ultima chemioterapia
4. Pazienti che non sono gBRCAmut o tBRCAwt

5. Avere completato almeno due linee, ma non più di 4 linee, di chemioterapia contenente platino, il che significa che i pazienti alla prima, seconda o terza ricaduta con intervallo libero dal trattamento superiore a 6 mesi sono idonei.

   un. I soggetti devono aver completato almeno 4 cicli dell'ultima chemioterapia contenente platino

6. Essere:

   1. PARPi ingenuo
   2. Precedentemente trattato con PARPi e non progredito durante 6 mesi di terapia con PARPi
7. Deve avere, secondo l'opinione dello sperimentatore, CR o PR sulla scansione post-trattamento e nessuna evidenza di aumento del livello di CA-125, dopo il completamento dell'ultimo ciclo di chemioterapia.
8. Il paziente acconsente al test Myriad myChoice® HRD.
9. Deve essere incluso nello studio entro 10 settimane dal completamento della dose finale di chemioterapia contenente platino.
10. Età ≥18 anni
11. Peso corporeo >30 kg
12. Performance status 0-1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice 3)
13. Deve avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.

14. Deve avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL (6,2 mmol/L) senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte ULN

    • Deve avere una clearance della creatinina stimata di ≥51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore:

      io. Clearance stimata della creatinina = Clearance stimata della creatinina = [[140 - età(anno)] x peso(kg)] / [72 x Cr sierica (mg/dL)] (moltiplicare per 0,85 per le donne)

15. Capacità di deglutire farmaci orali (compresse) senza masticare, rompere, schiacciare, aprire o alterare in altro modo la formulazione del prodotto.
16. Post-menopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

La postmenopausa è definita come:

• Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
• Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
• ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
• menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
• sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)

Criteri di esclusione:

1. Immunoterapia precedente (ad esempio anti-PD-1/L1, incluso durvalulmab).
2. Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1.
3. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo .
4. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
5. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
6. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
7. Progressione della malattia durante o entro 4 settimane dopo la terapia con PARPi.
8. Il soggetto ha ricevuto > 2 linee di chemioterapia per recidiva
9. Trattamento concomitante con bevacizumab nelle ultime 3 settimane.
10. Terapia concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale o uso cronico di corticosteroidi sistemici superiori a 10 mg di prednisolone al giorno.
11. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane.
12. L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
13. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale
14. Soggetti considerati in cattive condizioni mediche a causa di un disturbo medico grave e incontrollato o di una malattia sistemica non maligna.
15. Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni dal rodaggio

16. Soggetti immunocompromessi, ad esempio pazienti sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), pazienti con epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C.

    Sono idonei i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]). I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.

17. Gravidanza, allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio e/o entro 1 mese dall'ultima dose di olaparib. Se la paziente può rimanere incinta, la paziente deve essere sottoposta a contraccettivi accettabili elencati nell'Appendice 5.
18. Partecipazione a uno studio clinico entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia la più lunga.
19. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
20. I pazienti con una storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio (incluso il fattore stimolante le colonie di granulaciti-macrofagi umani), prodotti derivati ​​dal lievito o qualsiasi componente dei prodotti devono essere esclusi dalla partecipazione allo studio.

21. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

    1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
    2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

22. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
23. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
24. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolata da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza). È sufficiente un singolo ECG ≥ 470 ms.
25. Storia di immunodeficienza primaria attiva
26. L'infezione attiva inclusa la tubercolosi (TB) (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale) sono ammissibili.
27. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
28. Ha un'infezione attiva con SARS-CoV-2 (test dell'antigene).
29. Pazienti che non possono essere seguiti regolarmente per qualsiasi motivo (geografico, familiare, sociale, psicologico, ospitato in un istituto ad es. carcere a causa di un accordo giudiziario o di un ordine amministrativo ai sensi del § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG.).
30. Soggetti che dipendono dallo sponsor/CRO o dal sito di indagine, nonché dallo sperimentatore.