Et fase II-studie af Nivolumab hos patienter med genetiske ændringer i reparation og respons på DNA-skader, som udviklede sig efter standardbehandling for metastatiske faste kræftformer

Inklusionskriterier:

1. Patienten har histologisk og/eller cytologisk bekræftet diagnose af cancer i tyktarms-, mave-, galdevejs-, bryst-, blære- og øvre urinveje, endometrium, ovarie-, prostata- og andre kræftformer.
2. Ændringer i DNA-skadereparations- og responsgener vurderet ved næste generations sekventering (K-MASTER panelanalyse af ≥370 gener)
3. Fremskridt efter mindst første-linje systemisk kemoterapi til metastatisk indstilling.
4. ≥ 1 målbar læsion af RECIST 1.1.
5. Uoperabel fremskreden eller metastatisk sygdom.
6. Alder over 20 år.
7. ECOG 0-1, men endelig afgørelse ved klinisk.

8. Tilstrækkelige organfunktioner.

   1. Knoglemarvsfunktion: Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL, ANC ≥ 1.500/mm3, blodplade ≥ 100.000/mm3
   2. Leverfunktioner: bilirubin ≤ 1,5 X ULN, ASAT/ALT ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN i tilfælde af levermetastaser)
   3. Nyrefunktioner: serum Cr ≤ 1,5 X ULN eller beregnet CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/min.
9. Være villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed.
10. Giv skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer med den forståelse, at patienten har ret til at trække undersøgelsen tilbage til enhver tid uden fordomme.
11. Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktivt potentiale (≥ 60 år og ingen menstruation i ≥ 1 år uden en alternativ medicinsk årsag, eller historie med hysterektomi, eller historie med bilateral tubal ligering eller historie med bilateral oophorektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved tiltrædelse af studiet.
12. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge højeffektiv prævention siden underskrivelsen af ​​IC-formularen indtil mindst 6 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tidligere behandling med PD-1 eller PD-L1 hæmmer.
2. Modtagelse af den sidste dosis kemoterapi ≤ 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.

3. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis nivolumab, med undtagelser for følgende:

   1. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion);
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
   3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
4. Samtidig eller tidligere anamnese med en anden primær cancer inden for 3 år før randomisering med undtagelse af kurativt behandlet livmoderhalskræft in situ, ikke-melanomatøs hudkræft, overfladisk blærekræft (pTis og pT1) og kurativt behandlet skjoldbruskkirtelkræft på alle stadier. Samtidig, histologisk bekræftet, ikke-reseceret skjoldbruskkirtelkræft uden fjernmetastaser kunne tillades med samtykke fra hovedinspektøren.
5. Ukontrollerede CNS-metastaser; tilladt, hvis asymptomatisk eller neurologisk stabil.
6. Forudgående strålebehandling ville være tilladt, men ikke-bestrålede evaluerbare læsioner bør være til stede ved studiestart.
7. Strålebehandling under undersøgelsesbehandling er ikke tilladt, men hvis den lokale investigator beslutter, at der skal gives strålebehandling under undersøgelsesbehandlinger, skal han være overbevist om, at der ikke er tegn på sygdomsprogression efter aftale med den primære investigator.
8. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
9. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år; personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
10. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom.
11. Anamnese med tidligere immundefekt.
12. Historie om allogen organtransplantation.
13. Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
14. Klinisk diagnose af aktiv tuberkulose.
15. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis nivolumab og under forsøg er forbudt bortset fra administration af inaktiverede vacciner
16. Kendt historie med test positiv for HIV
17. Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv). Undtagen løst HBV-infektion (som påvist af påviselig HBV-overfladeantistof, påviselig HBV-kerneantistof, upåviselig HBV-DNA og upåviselig HBV-overfladeantigen) eller kronisk HBV-infektion (som påvist af påviselig HBV-overfladeantigen eller HBV-DNA). Personer med kronisk HBV-infektion skal have HBV-DNA <100 IE/ml og skal være i antiviral behandling)
18. Større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før studiebehandling.
19. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
20. Aktuelt tegn på betydelig gastrointestinal blødning eller (forestående) obstruktion.
21. Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg.
22. Gravid af ammende personer. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en graviditetstest inden for 7 dage og et negativt resultat skal dokumenteres før start af studiebehandling.
23. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
24. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
25. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
26. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
27. Patient, der ikke kan overholde protokollen, og som ikke er villig til at overholde protokollen.